<p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">【老而不衰的科學(xué)】</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>讀書使你更健康</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">移除、替換和修復(fù)等手段輪番上陣后，在實(shí)際治療衰老的最后階段，我們還可以重編程的方法改變自身的生物學(xué)特性，破解大自然賦予的預(yù)設(shè)程序，在第一時(shí)間阻止問題的產(chǎn)生。我們的生物學(xué)“程序”是寫在基因中的，所以重編程意味著要編輯基因，優(yōu)化好的部分、減少壞的部分，并為細(xì)胞和器官增加新的功能。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這聽起來可能比較科幻，但在可以預(yù)見的未來，醫(yī)療領(lǐng)域大有可為。用不了多久，我們可以使用基因編輯，優(yōu)化那只掌握我們命運(yùn)的進(jìn)化之手，我們甚至可以進(jìn)行細(xì)胞重編程（制造誘導(dǎo)多能干細(xì)胞過程的另一個(gè)叫法），不僅能在培養(yǎng)皿中扭轉(zhuǎn)細(xì)胞的命運(yùn)，而且在我們的身體中也能做到。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>也許生物老年學(xué)甚至整個(gè)醫(yī)學(xué)的最終階段就是：將我們迄今為止所學(xué)的一切結(jié)合到人類生物學(xué)的復(fù)雜計(jì)算機(jī)模型中，相比之下，我們以往所研究的一切都顯得很原始。一旦實(shí)現(xiàn)了這個(gè)目標(biāo)，我們將真正“永垂不朽”。同時(shí)，隨著“衰老”逐漸失去意義，我們?cè)O(shè)計(jì)的治療方法可能都不能再被稱為“抗衰老”了。</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>基因升級(jí)</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">DNA是我們身體的藍(lán)圖，它決定著身體的宏觀布局，控制著細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞之間相互作用的最小組件，等等。不過，隨著我們對(duì)人類基因組的了解越來越多，媒體上似乎有越來越多關(guān)于“負(fù)責(zé)這個(gè)特征或者那個(gè)特征”的基因的報(bào)道，并且很容易陷入“基因決定論”——認(rèn)為一個(gè)人在生物學(xué)意義上的發(fā)展變化，以及其疾病風(fēng)險(xiǎn)、壽命甚至大部分性格，都由遺傳密碼決定。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>當(dāng)然，生命比這復(fù)雜得多。DNA確實(shí)會(huì)影響壽命，畢竟，人類最長(zhǎng)可以活100多年，但線蟲只能活幾周，而這種差異在各自的DNA中就已經(jīng)注定。我們知道，單個(gè)基因的突變就可以大大改變實(shí)驗(yàn)室中線蟲和小鼠的壽命，那么，我們能否將這些知識(shí)付諸實(shí)踐，延長(zhǎng)人們的健康壽命？</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">第一個(gè)問題是，基因在多大程度上決定了我們的正常壽命。科學(xué)家通過研究同卵雙胞胎和異卵雙胞胎，并分析了大量數(shù)據(jù)，估算出長(zhǎng)壽的“遺傳力”，也就是壽命的長(zhǎng)短在多大程度上可以遺傳?！笔聦?shí)證明，遺傳的影響小得驚人—大約在25%左右。然而，最近的研究顯示這個(gè)數(shù)值可能更低。人們通常不會(huì)完全隨機(jī)選擇伴侶—他們傾向于選擇特征與自己更相似（相對(duì)于統(tǒng)計(jì)學(xué)的平均水平）的人，這種傾向被稱為“選擇性交配”。在2018年的一項(xiàng)研究中，研究人員使用某個(gè)家譜網(wǎng)站上的數(shù)千條出生和死亡記錄，對(duì)選擇性交配的影響進(jìn)行了數(shù)學(xué)校正，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽的遺傳力降至10%以下。<u>實(shí)際上，研究人員發(fā)現(xiàn)，已婚夫婦之間的壽命相關(guān)度比父母跟孩子的相關(guān)度更密切。</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>對(duì)大部分人來說，這是一個(gè)讓人更有信心的消息：你的壽命并沒有寫在DNA中，不必將父母的壽命視為自己期望壽命的上限。通過恰當(dāng)?shù)娘嬍?、鍛煉、生活方式（?dāng)然還需要一點(diǎn)點(diǎn)運(yùn)氣），我們的命運(yùn)在很大程度上掌握在自己的手中，而不是像過去以為的那樣，完全由基因決定。</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">然而，對(duì)于一些生物學(xué)家來說，這個(gè)消息令人沮喪，他們本來希望在人群中找到長(zhǎng)壽的遺傳基礎(chǔ)，卻發(fā)現(xiàn)遺傳效應(yīng)極其微妙。如果沒有仔細(xì)糾正諸如選擇性交配之類的問題，只是盲目地在普通人中尋找，那么我們是不會(huì)發(fā)現(xiàn)驚人的長(zhǎng)壽突變的。幸運(yùn)的是，如果我們把目光投向一些不尋常的地方，研究會(huì)變得容易得多?？茖W(xué)家嘗試的第一個(gè)方向是：長(zhǎng)壽老人。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">能活到100歲的人都有一些明顯的奇異之處（當(dāng)然是好的方面）。研究發(fā)現(xiàn)，他們的體重大致相同，更少吸煙或飲酒，運(yùn)動(dòng)量也多，飲食也比一般人好得多?！八麄儾粌H活得更久，而且似乎也更晚受到與年齡相關(guān)疾病的困擾。一項(xiàng)針對(duì)美國(guó)百歲老人的研究發(fā)現(xiàn)，他們一生中生病的時(shí)間比常人少得多，只有9%，而一般人是18%。他們能夠生活自理的時(shí)間也長(zhǎng)得多，通常在100歲時(shí)還能自理。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">隨著我們的研究對(duì)象從普通的老人變成格外長(zhǎng)壽的老人，長(zhǎng)壽的遺傳力似乎又增加了。你的父母活到70歲還是80歲，對(duì)你的壽命極限來說都沒有多大意義，但如果父母中有一方活到100歲（甚至超過100歲），那就值得關(guān)注了。你可能已經(jīng)注意到了這一點(diǎn)也許是朋友的家人，也許是你自己的家人（那就太幸運(yùn)了）。在家譜中，你有時(shí)候能找到一串特別長(zhǎng)壽的女性（在統(tǒng)計(jì)學(xué)上，特別長(zhǎng)壽的人通常是女性；女性百歲老人的人數(shù)甚至超過男性人數(shù)的5倍）。這種偶然的觀察結(jié)果是經(jīng)得起統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的：如果你有一個(gè)兄弟姐妹活到100歲，那么你活到100歲的機(jī)會(huì)比其他人高出大約10倍。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">于是，遺傳學(xué)家開始尋找百歲老人體內(nèi)明顯過多的基因。事實(shí)證明，這是一項(xiàng)非常艱難的工作，但有兩個(gè)基因一直出現(xiàn)：APOE FI FOX03.</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">APOE基因編碼一種名Apo-E的蛋白質(zhì)，它負(fù)責(zé)全身的膽固醇運(yùn)輸，它的不同突變體對(duì)心血管問題和癡呆的發(fā)生概率有重要影響。它有三種突變體——APOE2、APOE3和APOE4。最普遍的突變體是E3。全球約2/3的人擁有普通的E3/E3基因型（即有E3基因的兩個(gè)拷貝，一個(gè)來自母親，一個(gè)來自父親），這些人一生中患癡呆的概率比較小，大約為20%。E4突變體不太常見，但它是個(gè)壞家伙：大約25%的人有一個(gè)E4拷貝，他們患上阿爾茨海默病的概率會(huì)增加到近50%。擁有兩個(gè)拷貝的人（占2%的人口）會(huì)患上阿爾茨海默病，并且確診的平均年齡為68歲—比攜帶E3/E3基因的人大約早10年。然而，E2似乎具有保護(hù)作用，如果你從父母那里獲得一個(gè)E2拷貝，那么你一生中患上癡呆的風(fēng)險(xiǎn)將減半——如果你有兩個(gè)拷貝，則可能將風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低到原來的1/4。心臟病的情況類似，E4突變體攜帶者將面臨更高的風(fēng)險(xiǎn)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">毫無疑問，APOB基因?qū)?duì)你能否活到100歲產(chǎn)生重大影響。與普通人群相比，E4突變體出現(xiàn)在百歲老人中的比例明顯過少——因?yàn)樵S多攜帶APOE4的人在活到100歲之前就死于心臟病、癡呆等疾病了。當(dāng)然基因型不是“死刑判決”—即使擁有最不幸的E4/E4基因型，也有少數(shù)人成了百歲老人。但是，如果你想打破長(zhǎng)壽紀(jì)錄，這是一個(gè)需要清除的障礙。研究表明，攜帶兩個(gè)E4基因的人平均壽命比攜帶E3/B3的人略短，而擁有兩個(gè)E2基因的人則壽命l</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">稍長(zhǎng)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">下一個(gè)有希望成為長(zhǎng)壽基因的是FOXO3。它的各種突變體不僅與百歲老人的超長(zhǎng)壽命有關(guān)，在模式生物中也非常重要。由于進(jìn)化的保守性，我們跟果蠅和線蟲這樣的生物在進(jìn)化樹上相距甚遠(yuǎn)，卻有許多相同的基因。FOXO3與線蟲基因daf-16非常相似，后者類似第3章中提到的daf-2和age-1，通過胰島素信號(hào)通路影響線蟲的壽命。像線蟲的對(duì)應(yīng)基因一樣，擁有某些FOXO3突變體的人在基因上仿佛進(jìn)行了限制飲食，體內(nèi)的自噬等效應(yīng)增強(qiáng)，從而減緩了衰老，這種有利的FOXO3突變體在格外長(zhǎng)壽的老人中更常見?！?lt;/b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">尋找長(zhǎng)壽基因的另一個(gè)不尋常的思路是研究與外界隔絕的孤立人群。想象一下，你攜帶著一個(gè)能延長(zhǎng)5年壽命的長(zhǎng)壽突變。就算你在91歲時(shí)去世，而不是在沒有這種突變的情況下活到86歲，也不太可能引起科學(xué)或醫(yī)學(xué)界的注意——91歲當(dāng)然算長(zhǎng)壽，但也絕不罕見。如果你有幾個(gè)孩子，你可能會(huì)把這種突變傳給其中一個(gè)，他們也可能把它傳給自己的一個(gè)孩子，依此類推。除非這種突變使你的后代有更多的孩子，否則它不會(huì)在人口中擴(kuò)散，而只是無目的地“漂流”，出現(xiàn)頻率增加或減少都純屬偶然。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">然而，在與外界隔絕的人群中，突變可能會(huì)持續(xù)存在。沒有了龐大人口的“稀釋”，它們?cè)谳^小的人群中偶然出現(xiàn)的概率可能會(huì)更高。它可以傳播到不同的家庭中，幾代之后，兩個(gè)攜帶者的后代可能會(huì)相遇、相愛并擁有自己的孩子。這種現(xiàn)象也是與同胞見弟姐妹或堂/表兄弟姐妹生孩子很危險(xiǎn)的原因——如果父母雙方都攜帶一種罕見的隱性致病基因（只攜帶一個(gè)副本的人還是正常的），那么他們的孩子有25%的可能會(huì)攜帶兩個(gè)副本，突查導(dǎo)致的健康問題也因此會(huì)出現(xiàn)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">20世紀(jì)80年代中期，在美國(guó)印第安納州伯爾尼的阿米什人社區(qū)，一個(gè)3歲女孩身上發(fā)生了一連串事件，她住進(jìn)了醫(yī)院，也讓人們發(fā)現(xiàn)了與人類長(zhǎng)壽有關(guān)的新基因。女孩撞到頭后，頭皮下出現(xiàn)了一大片血腫，后續(xù)的引流手術(shù)卻使情況變得更糟——她幾乎流血而死。幾年后，一次牙齦膿腫手術(shù)又差點(diǎn)兒讓她失血而亡。傷口處血液無法凝固的原因很多，比如許多出血性疾病，但女孩的醫(yī)生逐一排除了這些情況。對(duì)當(dāng)時(shí)的醫(yī)學(xué)界來說，這個(gè)女孩的病因是個(gè)謎。不過，一個(gè)人通過堅(jiān)持不懈的探索找到了女孩流血的根本原因，這個(gè)人名叫艾米，夏皮羅（Amy Shapiro），是一名醫(yī)生，也是一位研究凝血的專家。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">夏皮羅在文獻(xiàn)中尋找線索，發(fā)現(xiàn)一種名為PAI-1 的蛋白質(zhì)與血液凝固有關(guān)。她最終設(shè)法說服一位同事測(cè)定了女孩SERPINE1 基因的序列，這個(gè)基因正是編碼PAI-1 蛋白的。他們發(fā)現(xiàn)了一處涉及兩個(gè)字母的錯(cuò)誤—DNA復(fù)制過程似乎“結(jié)巴”了，將TA變成了TATA。這個(gè)微小的變化導(dǎo)致她體內(nèi)完全不存在功能正常的PAI-1，所以血液凝固才會(huì)出問題，但她在其他方面似乎完全正常。進(jìn)一步的研究表明，她的父母各有一份變異的SERPINEI 拷貝，這意味著他們產(chǎn)生的PAI-1比正常人少——不過他們似乎完全沒有受到影響，甚至凝血情況也很正常。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">其他研究發(fā)現(xiàn)，另一種突變會(huì)使PAI-1 水平升高，攜帶者患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高。那么問題來了：如果PAI-1越多，健康水平越差，那么它是越少越好嗎？伯爾尼的阿米什人社區(qū)應(yīng)該是一個(gè)理想的測(cè)試案例，夏皮羅為此向美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）申請(qǐng)資助進(jìn)行一項(xiàng)研究。不過她的申請(qǐng)被拒絕了：NIH認(rèn)為100名被試者的規(guī)模不足以識(shí)別出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的穩(wěn)定效應(yīng)。然而他們錯(cuò)了。2015年，近200名阿米什人自愿接受了一系列有關(guān)血液和心臟健康狀況的醫(yī)學(xué)檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與擁有兩個(gè)正常基因拷貝的人相比，攜帶單個(gè)突變SBRPINEI 基因拷貝的人心血管健康狀況略好，有趣的是，他們的端粒也更長(zhǎng)。他們患糖尿病的可能性也小得多—127個(gè)沒有突變基因的人中有8人患有糖尿病，而擁有突變基因的43人中沒有人患上糖尿病。最驚人的是，該研究利用基因檢測(cè)和家譜推斷已故親屬的基因型，發(fā)現(xiàn)攜帶突變的人比攜帶兩個(gè)正?；蚩截惖娜似骄嗷?0年，平均壽命從75 歲提高到85歲。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這是為什么？在PAI-I被發(fā)現(xiàn)后的幾十年里，我們了解到，它不僅是一種參與血液凝固的蛋白質(zhì)，像大多數(shù)基因一樣，它還參與了體內(nèi)的許多不同的生化過程。在衰老方面，也許最關(guān)鍵的是，PAI-1與細(xì)胞衰老有關(guān)：它既參與細(xì)胞是否進(jìn)人衰老狀態(tài)的內(nèi)部決策，又是衰老細(xì)胞產(chǎn)生的衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的組成部分，而SASP正是衰老細(xì)胞破壞全身的主要方式。降低細(xì)胞衰老的概率和降低SASP的破壞能力都能對(duì)延長(zhǎng)壽命起到作用。雖然單個(gè)突變拷貝的攜帶者似乎沒有任何凝血問題，但隨著年齡的增長(zhǎng)，凝血能力稍差的系統(tǒng)也可能會(huì)對(duì)人有益，比如可以降低中風(fēng)等問題出現(xiàn)的概率。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不過，對(duì)于PAI-1減少的后果，我們還是要謹(jǐn)慎一些。雖然它延長(zhǎng)壽命的效果很顯著，但畢竟這種現(xiàn)象只出現(xiàn)在少數(shù)人群中，可能只是偶然的結(jié)果，或者只在阿米什人身上存在。無論如何，這種現(xiàn)象使我們重新審視單個(gè)基因能在何種程度上影響人類的壽命。我們?cè)诘?章中看到，20世紀(jì)70年代的進(jìn)化生物學(xué)家認(rèn)為，單個(gè)基因的突變對(duì)壽命的影響必然很小，這是完全錯(cuò)誤的——PA1-1證明，他們的觀點(diǎn)不僅在線蟲身上錯(cuò)誤，在人類身上也是錯(cuò)誤的。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">除了阿米什人，還有許多其他與世隔絕的人群值得研究。前面提到，厄瓜多爾有一群人因體內(nèi)的生長(zhǎng)激素受體發(fā)生突變而患上萊倫綜合征，但是他們不會(huì)得癌癥和糖尿病。德系猶太人也一直是眾多研究的對(duì)象，對(duì)他們的研究表明，比萊倫綜合征更溫和的生長(zhǎng)激素相關(guān)突變也與長(zhǎng)壽有關(guān)。來自哥倫比亞一個(gè)大家庭的一名婦女在2019年登上了頭條新聞，她所在的家族有許多人在40多歲就患上了阿爾茨海默病，而她卻比親屬晚了數(shù)十年才患上這種病——似乎是因?yàn)樗腁POE基因的兩個(gè)拷貝都發(fā)生了異常罕見的突變?！蹦承┥贁?shù)人群無疑將繼續(xù)生物老年學(xué)家和研究人類生物學(xué)其他課題的科學(xué)家提供有趣的結(jié)果。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">科學(xué)家也可以通過在實(shí)驗(yàn)室里研究基因的工作原理來尋找長(zhǎng)壽基因。比如他們發(fā)現(xiàn)，可以消滅很多基因的活性或者增加額外的拷貝，從而延長(zhǎng)線蟲、果蠅和小鼠等模式生物的壽命。在之前的章節(jié)中我們已經(jīng)提到了其中的一些，例如 age-1 和端粒酶，但還有更多類似的基因。例如，擁有Atg5基因額外拷貝的小鼠表現(xiàn)出更高的自噬水平，壽命延長(zhǎng)了17%；”有多個(gè)與生長(zhǎng)激素相關(guān)的基因突變跟長(zhǎng)壽有關(guān)，比如在保持長(zhǎng)壽紀(jì)錄的萊倫小鼠中發(fā)現(xiàn)的突變；還有一種FGF21基因，它能模擬飲食限制的效果，將小鼠的壽命延長(zhǎng)1/3。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">為了尋找人類長(zhǎng)壽的線索，科學(xué)家已經(jīng)探索了模式生物、與世隔絕的人群和極其古老生物的基因組，那么，我們?nèi)绾卫眠@些知識(shí)？傳統(tǒng)的方法是開發(fā)藥物來模擬有益的基因變化。例如，從阿米什人的故事中我們看到，我們的身體似乎不需要像乎時(shí)那樣多的PAI-1蛋白。因此，科學(xué)家們正在尋找抑制PAI-！ 的藥物，希望相關(guān)的蛋白能粘住PAT-，阻止它發(fā)揮正常功能。”目前一種藥物正在開發(fā)過程中，它可以改善超重小鼠的糖尿病、血液膽固醇超標(biāo)和脂肪肝等癥狀，并且已經(jīng)通過了初步的人體安全測(cè)試。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">研發(fā)藥物來干擾特定蛋白質(zhì)，是把遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化成現(xiàn)實(shí)療法的經(jīng)典方法，也是過去幾十年許多醫(yī)學(xué)突破的基礎(chǔ)。然而，還有一種更激進(jìn)的方法—一基因療法?；蛑委煹南敕ㄊ?，進(jìn)人細(xì)胞并調(diào)整 DNA—直接添加新基因，移除微我們不想要的基因，或者用備份替換有缺陷的基因?；蛑委煹男Ч赡鼙人幬锔志茫喝绻袲NA“整合”到基因組中，它會(huì)一直留在那里，患者就不需要每天吃藥了。它還能減少副作用：藥物通常會(huì)產(chǎn)生“脫靶”效應(yīng)，干擾非目標(biāo)蛋白質(zhì)或其他生理過程；而根據(jù)定義，針對(duì)單個(gè)基因的基因療法只會(huì)影響基因本身——盡管單個(gè)基因的變化肯定會(huì)導(dǎo)致更廣泛的連帶效應(yīng)，但這種效應(yīng)很可能比同時(shí)作用于多種蛋白質(zhì)和途徑的藥物要小。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不幸的是，成年人的基因治療很困難。第一個(gè)問題就是如何將新基因和編輯機(jī)制植人數(shù)萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞中。我們還沒有工具能可靠地編輯人體中的每個(gè)細(xì)胞，這意味著，如果用一種通用的方法去編輯，就會(huì)引來麻煩。插入外源DNA最常見的“載體”是病毒，其原理是將自身的遺傳信息插入宿主細(xì)胞中，生產(chǎn)自己的拷貝。如果我們?nèi)サ舨《净颍闷渌蛱鎿Q它們，病毒也會(huì)勤快地完成任務(wù)。然而，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)總是在尋找入侵的病毒，有時(shí)可能會(huì)反應(yīng)過度：比如1999年，杰西?格爾辛格去世的原因就是病毒載體引發(fā)了過激的免疫反應(yīng)，而不是基因治療本身。杰西只有18歲，他是首批實(shí)驗(yàn)性基因療法的被試者之一，但4天后死亡。這場(chǎng)悲劇使該領(lǐng)域遭受了巨大的質(zhì)疑。如果DNA編輯的某些方面出現(xiàn)同題，那么正確DNA片段也有被改變的風(fēng)險(xiǎn)，顯然，也會(huì)有患上癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不過，基因編輯正在取得巨大進(jìn)步，因?yàn)樗鼘?duì)科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室工作非常有用，還具有巨大的治療潛力。一項(xiàng)名為 CRISPR的技術(shù)已廣為人知——事實(shí)上，它的兩位發(fā)現(xiàn)者埃瑪紐埃勒?沙爾龐捷和珍妮弗?道德納獲得了2020年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，這項(xiàng)技術(shù)使基因編輯更精確、更便宜，并且已經(jīng)進(jìn)入了人體試驗(yàn)階段，用于治療疾病。目前，它僅限于在體外修改DNA，這意味著可以先進(jìn)行安全測(cè)試，再將細(xì)胞放回患者體內(nèi)。腺相關(guān)病毒（AAV）也掀起了研究浪潮——在前一章中，我們看到科學(xué)家利用它來向成年小鼠傳遞端粒酶———這要?dú)w功于它能夠逃避免疫系統(tǒng)，而且不會(huì)把攜帶的DNA“整合”進(jìn)基因組，從而降低了患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前已經(jīng)有少數(shù)AAV療法獲得批準(zhǔn)，還有數(shù)百種正在進(jìn)行人體試驗(yàn)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">2019年發(fā)表的一項(xiàng)研究邁出了使用AAV基因療法治療成年小鼠年齡相關(guān)疾病的第一步?？茖W(xué)家在衰老研究中嘗試了三種不同基因單獨(dú)和組合的效果，最成功的組合是能夠降低TGF-B和FGF21水平的基因，前者是前一章提到的老年血液中的不良因素之一，后者是之前提到的一個(gè)模仿DR的基因。無論是采用高脂肪飲食的年輕個(gè)體，還是由于年老而肥胖的個(gè)體，接受這種雙基因治療的小鼠都減輕了體重，糖尿病的發(fā)病率也降低了，在誘發(fā)了腎功能衰竭或心力衰竭癥狀后，它們也能恢復(fù)得更好。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">該研究的作者在美國(guó)成立了一家名為活力生物的公司”，目的是將抗衰老的聯(lián)合基因療法商業(yè)化，下一步是在狗身上進(jìn)行試驗(yàn)——尤其是騎士查理王獵犬，在它們身上，與年齡相關(guān)的心臟病發(fā)病率很高。如果試驗(yàn)成功，公司計(jì)劃在監(jiān)管下啟動(dòng)針對(duì)寵物的療法，因?yàn)樗鼈兊膲勖?，可以更快地獲得結(jié)果。此類動(dòng)物治療的市場(chǎng)預(yù)計(jì)將達(dá)到數(shù)十億美元，收人可用來開發(fā)用于人類的療法。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">除了增加有益基因的額外拷貝外，減少有害基因的負(fù)擔(dān)也可能有用。這些有害基因包括PCSK9，它是一種負(fù)責(zé)控制血液中膽固醇含量的基因。2005年，得克薩斯州達(dá)拉斯的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，一些非裔美國(guó)人的低密度脂蛋白膽固醇（也就是人們常說的“有害”的膽固醇）水平非常低，這是由該基因突失活導(dǎo)致的?！斑M(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種突變能把心臟病的患病風(fēng)險(xiǎn)降低88%，大約3%的非裔美國(guó)人攜帶該突變，但這個(gè)比例在歐洲血統(tǒng)的美國(guó)人中不到1/1 000。于是，人們爭(zhēng)相利用這種現(xiàn)象開發(fā)藥物，“PCSK9抑制劑”現(xiàn)在被認(rèn)為是降膽固醇藥物的金標(biāo)準(zhǔn)，用于無法通過他訂類藥物控制血液膽固醇含量的高膽固醇人群（包括攜帶增加PCSK9基因活性突變的人）。PCSK9的“RNA干擾”技術(shù)也已開始進(jìn)行試驗(yàn)，該技術(shù)可攔截DNA轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)過程中的中間體RNA分子，一次單劑量治療就可以在數(shù)月內(nèi)降低PCSK9的水平。如果這些方法可以降低膽固醇和心臟病風(fēng)險(xiǎn)而不會(huì)產(chǎn)生副作用，下一步就是使該基因完全失活。目前這個(gè)想法已經(jīng)通過CRISPR技術(shù)在小鼠身上證明是有效的，一家名為熱情治療的公司”正在開發(fā)用于人體的療法。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">最后，我們可以修改現(xiàn)有的基因，達(dá)到長(zhǎng)壽的目的?！皦A基編輯”是一種小幅修改的方式，類似CRISPR，它會(huì)在基因組中的特定位點(diǎn)更改單個(gè)DNA堿基。在不久的將來，這種療法有望改變APOE基因：因 E3突變體與E2和E4的不同之處僅在于一個(gè)DNA字母。我們知道，不同的變異可以在同一個(gè)人體內(nèi)共存而不會(huì)造成災(zāi)難性后果，更好的是，“壞”的B4（“好”的B2也類似）造成的后果與基因數(shù)量相關(guān)——兩個(gè)拷貝比一個(gè)更差（或更好），一個(gè)拷貝又比完全沒有拷貝更差（或更好）。因此，我們就算不能編輯APOE的每個(gè)副本，也很可能會(huì)看到積極的效果。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">要真正認(rèn)識(shí)到基因療法對(duì)抗衰老的力量，我們需要做更多的工作，詳細(xì)了解這些基因各自是如何工作的，又是如何組合起來發(fā)揮作用的。2019年那項(xiàng)治療小鼠衰老相關(guān)疾病的研究還關(guān)注了第三個(gè)基因Klotho，擁有該基因的一個(gè)額外拷貝可以將小鼠的壽命延長(zhǎng)約25%（基因的名字出自希臘神話中命運(yùn)三女神之一的克洛索，這3位女神的職責(zé)分別是紡出生命之線、決定生命線的長(zhǎng)度、剪斷生命線）。然而，同時(shí)改變3個(gè)基因會(huì)降低治療的效果，研究發(fā)現(xiàn)Klotho 和FGF21不能很好地協(xié)同工作。在生物學(xué)中，整體通常不同于部分之和，它可能大于部分之和，也可能小于部分之和（比如上述情況），而且原因在一開始幾乎不明顯。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，基因治療很可能在醫(yī)學(xué)中發(fā)揮巨大作用。我們先要開發(fā)出無須每天服藥且更有針對(duì)性的治療方法，在此之后我們?cè)倏紤]在基因組中添加一些原來不能發(fā)揮作用的健康特征，達(dá)到從生物學(xué)上改變?nèi)祟惖哪康摹?duì)于希望通過基因療法治療衰老的人來說，不斷有好消息傳來：該領(lǐng)域發(fā)展迅速，新的臨床試驗(yàn)結(jié)果也在不斷推出。有嚴(yán)重疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者將開始應(yīng)用這些療法，例如用CRISPR修改那些膽固醇過高、在三四十歲時(shí)就有可能心臟病發(fā)作的患者的PCSK9基因。如果在這些患者身上沒有觀察到副作用（包括由于修改出錯(cuò)而導(dǎo)致的癌癥風(fēng)險(xiǎn)），那么療法的使用范圍就會(huì)逐漸擴(kuò)大到健康問題不太嚴(yán)重的人群，如與年齡或飲食相關(guān)的高膽固醇癥患者。最終，一些人可能將接受PCSK9修飾療法，作為預(yù)防高膽固醇癥的“疫苗”。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">展望未來，基因療法可能從生物學(xué)上徹底改造人類。我們?cè)谇懊娴恼鹿?jié)中已經(jīng)看到，往細(xì)胞中添加原本不存在的基因拷貝，例如分解溶酶體中不可降解廢物的新型酶，或備份有風(fēng)險(xiǎn)的線粒體基因，可以起到延緩衰老的作用。與我們最終希望達(dá)到的基因操縱水平相比，這些工作還很原始，但它們真切地改變了現(xiàn)有的生物學(xué)認(rèn)識(shí)。我們可以創(chuàng)造全新的基因“回路”，而不是僅僅輸出一種蛋白質(zhì)，基因“回路”可以對(duì)我們身體的變化做出反應(yīng)，并在面對(duì)衰老的影響時(shí)使體內(nèi)的生物學(xué)過程趨于穩(wěn)定。雖然目前我們的壽命在很大程度上并不由自然遺傳決定，但通過基因修飾重新編程細(xì)胞能力可能是最終治愈衰老方法的重要組成部分。我們將在本章的最后部分更詳細(xì)地討論這一點(diǎn)。首先，我們將研究4種基因的根本作用，它們能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老，也許還能逆轉(zhuǎn)整個(gè)身體的衰老。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>逆轉(zhuǎn)表觀遺傳時(shí)鐘</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">在本書中，我們知道了衰老過程具有驚人的可塑性。無論是飲食限制、基因改變還是異體共生，都可以減緩衰老的速度；隨著抗老藥等抗衰老藥物、端粒酶和其他療法的開發(fā)，我們或許能夠逆轉(zhuǎn)衰老。這些消息令人難以置信，同時(shí)也令人興奮，我希望能夠改變你對(duì)衰老和醫(yī)學(xué)的看法。不過也許衰老的可塑性不應(yīng)該如此令人驚訝，畢竟衰老是一個(gè)已被解決的問題：即使是上了年紀(jì)的父母，也可以生下年輕的嬰兒。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>無論父母是十幾歲還是四十幾歲，嬰兒出生時(shí)都是零歲，擁有全新的器官和皮膚，嬌嫩而光滑。嬰兒會(huì)繼承父母的DNA，但不會(huì)繼承他們的年齡。這是第2章中一次性體細(xì)胞理論的關(guān)鍵部分—雖然我們的身體是“一次性”的，但如果物種要留存下去，參與繁殖的“生殖系”細(xì)胞就不能是這樣的?！吧诚怠笔遣恍嗟模耗阏陂喿x這篇文章，這意味著你的父母、他們的父母，以及你們的祖先，甚至可以上溯到早期地球上的單細(xì)胞生物，都成功地生育了后代——而后代在生物學(xué)上的年齡也足夠年輕，因而能擁有自己的孩子。在數(shù)十億年的時(shí)間里成功保存生殖系并不代表真的實(shí)現(xiàn)了永生，但這并不是一個(gè)糟糕的開始。</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>在某種層面上，這令人抓狂。我們能構(gòu)建一個(gè)寫入我們DNA的全新的生命，但我們卻不能執(zhí)行看似簡(jiǎn)單得多的任務(wù)：讓已經(jīng)構(gòu)建的生命一直運(yùn)行下去。自然賦予了新生兒重新開始的能力，我們能否發(fā)現(xiàn)其中的訣竅，并將其用于醫(yī)學(xué)？</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">前文實(shí)際上提過讓這個(gè)令人興奮的想法成為可能的科學(xué)方法。在第6章中，我們講述了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iSC）的產(chǎn)生過程，iPSC是一種多能前體細(xì)胞，擁有令人難以置信的多能性，我們可以用常規(guī)分化的體細(xì)胞制造出它。開發(fā)出這種方法后，我們發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)多能性使細(xì)胞恢復(fù)了活力，似乎就是在模仿大自然賦予嬰兒活力的魔法。制造iPSC的過程被稱次“重編程”，因此這個(gè)方法被稱為通過重編程來恢復(fù)活力。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">恢復(fù)活力的第一條證據(jù)是表觀遺傳時(shí)鐘，我們?cè)诘? 章中提到JDNA 表觀遺傳標(biāo)記，基于這種標(biāo)記可以準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)生物體的年齡。史蒂夫?霍瓦特在2013年發(fā)表的有關(guān)表觀遺傳時(shí)鐘的論文中發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。確定表觀遺傳時(shí)鐘適用于許多不同類型的組織后，他對(duì)其預(yù)測(cè)能力進(jìn)行了最后的測(cè)試：他用它來計(jì)算兩種胚胎干細(xì)胞的表觀遺傳年齡。一種是從人類胚胎中分離出來的受精之后幾天的細(xì)胞，這是“自然”的年輕細(xì)胞；一種是來自成體細(xì)胞的iPSC。胚胎細(xì)胞的表觀遺傳年齡接近于零，這是合情合理的。用于制造PSC的成體細(xì)胞跟供體具有相同的表觀遺傳年齡，這也是合理的。但iPSC本身在表觀遺傳學(xué)上為零歲——相當(dāng)于它們的生物學(xué)時(shí)鐘被重置，已與真正的胚胎細(xì)胞無法區(qū)分了。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">此后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)：科學(xué)家甚至可以用114歲老者的體細(xì)胞獲得功能齊全的iSC，”無論供體是年輕人還是百歲老人，這些細(xì)胞的表觀遺傳年齡都為零。”不僅如此，將這些iSC分化為特定的細(xì)胞類型后，它們的表觀遺傳狀態(tài)還是一樣的年輕。這意味著，我們可以使用90歲老人的皮膚細(xì)胞制造iPSC，再使它們重新分化為皮膚細(xì)胞，這些新的皮膚細(xì)胞就將是年輕的。這個(gè)消息本身就已經(jīng)很引人注目了：如果可以使用iPSC作為供體細(xì)胞的來源，那么我們就會(huì)擁有新的腦細(xì)胞、眼細(xì)胞、血液干細(xì)胞或其他任何年輕細(xì)胞，足夠我們?cè)偈褂茫ɑ蛘呃速M(fèi)）幾十年，這可能會(huì)提高所有干細(xì)胞療法的療效。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>更驚人的是，這些細(xì)胞似乎不僅重置了表觀遺傳時(shí)鐘，還展現(xiàn)出其他返老還童的效果。2iSC的線粒體狀況更好，活性氧的水平更低。它們還擁有更長(zhǎng)的端粒，與胚胎干細(xì)胞中的端粒長(zhǎng)度相當(dāng)。一個(gè)令人難以置信的好消息是：如果給細(xì)胞植入4個(gè)基因的額外拷貝，我們似乎就能重新激活分子水平的深層清掃過程，類似于在生殖細(xì)胞中消除時(shí)間帶來的破壞。這4個(gè)基因就是所謂的“山中因子”，簡(jiǎn)稱O、K、S和M，發(fā)現(xiàn)者山中伸彌因此獲得了諾貝爾獎(jiǎng)。</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不過，有一些事需要當(dāng)心：例如，一個(gè)微弱的表觀遺傳信號(hào)可以區(qū)分來自年輕和年老供體的iPSC，但在細(xì)胞分裂幾次后它似乎會(huì)消失。即使還有需要解決的細(xì)節(jié)問題，誘導(dǎo)多能性的過程似乎也能夠可靠地逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的衰老。雖然這很令人興奮，但你能在整個(gè)動(dòng)物身上做到這一點(diǎn)嗎？</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們?cè)诘? 章中提到，科學(xué)家已經(jīng)將iPSC注入小鼠胚胎并生下了功能齊全的小鼠，這是第一個(gè)好消息。這個(gè)確鑿的證據(jù)說明iPSC的行為與普通胚胎細(xì)胞完全一樣—一它們不會(huì)過早老化，也不會(huì)阻止新生小鼠正常發(fā)育或?qū)е滤鼈冞^早死亡。我們還可以檢測(cè)克隆動(dòng)物的壽命。多莉羊是它的“母親”的克隆，科學(xué)家從成年綿羊細(xì)胞中取出細(xì)胞核，然后將其植入一個(gè)細(xì)胞核已被取出的卵子中。她的出生引發(fā)了人們對(duì)克隆生命的猜測(cè)—它們產(chǎn)生于年老的DNA中，即使被移植到一個(gè)年輕的卵子里，還能否擁有正常的生活和壽命？</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">6年半后，答案似乎很明確：多莉開始咳嗽，不得不接受安樂死，隨后，X射線檢查顯示她的肺部有多個(gè)腫瘤。對(duì)于這種芬蘭多塞特綿羊來說，這個(gè)壽命太短了，這種羊通?？梢曰畹?歲或更長(zhǎng)時(shí)間。她5歲時(shí)就被診斷出患有關(guān)節(jié)炎，這個(gè)時(shí)間也很反常。1歲時(shí)的檢測(cè)結(jié)果表明，她的端粒比其他小綿羊的端粒短。所有這些現(xiàn)象都讓科學(xué)家們懷疑，由于多莉來自一只6歲母羊的成年細(xì)胞核，這可能意味著多莉具有與生俱來的生理缺陷，最終導(dǎo)致過早衰老和死亡。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">然而，隨后的工作推翻了這一假設(shè)?？茖W(xué)家對(duì)13只克隆羊進(jìn)行了深入研究（其中4只與多莉的基因相同，克隆自同一只羊的細(xì)胞），發(fā)現(xiàn)它們的衰老過程都非常正常。這些羊的年齡在7到9歲之間，詳細(xì)的醫(yī)學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，它們的心血管健康、血液檢查結(jié)果和關(guān)節(jié)狀況與相同年齡的非克隆羊十分相似。多莉的早逝很可能只是倒霉罷了——4歲時(shí)，一種會(huì)導(dǎo)致肺癌的呼吸道病毒在她所在的羅斯林研究所的羊群中流行，她不幸感染了。她罹患腫瘤的原因很可能是這種病毒，而不是過早衰老。因?yàn)檫@個(gè)簡(jiǎn)單的解釋在她去世時(shí)就已為人所知，所以，有一些人用多莉證明克隆體會(huì)過早死亡，似乎相當(dāng)奇怪。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">接下來的小鼠實(shí)驗(yàn)更進(jìn)一步：研究者首先克隆小鼠，然后從克隆的細(xì)胞中取出細(xì)胞核，將其放人卵細(xì)胞中，以制造克隆的克隆，以此類推。早期的研究似乎表明，成功率會(huì)隨著代數(shù)的增加而下降，因此克隆一只克隆小鼠比克隆一只“正?！毙∈蟾y，克隆一只克隆的克隆小鼠則更難。經(jīng)過無比細(xì)致的實(shí)驗(yàn)后，科學(xué)家最終克隆到了第6代，經(jīng)過1000次失敗的嘗試，才得到一只活的小鼠，但它的代孕母親迅速吃掉了它，實(shí)驗(yàn)就此結(jié)束。很難想象這是什么感覺：將1000個(gè)細(xì)胞核精心注射到卵細(xì)胞中，成功植人子官內(nèi)，等待懷孕????然后還沒來得及開始任何實(shí)驗(yàn)，代孕母親就把這個(gè)科學(xué)史上的突破當(dāng)成了食物。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">然而，克隆技術(shù)此后有了顯著改進(jìn)，這種隨著代際推移而效率下降的現(xiàn)象已經(jīng)消失。目睹了上述實(shí)驗(yàn)中的小鼠同類相食行為的科學(xué)家小組在2013年發(fā)表了一篇論文，聲稱他們成功地克隆了25代以上，而且隨著時(shí)間的推移，難度沒有明顯增加。從我們的角度來看，最重要的是，克隆體的克隆體健康且壽命正常。細(xì)胞重編程的魔力再次重置了每一代生物的衰老時(shí)鐘。（實(shí)驗(yàn)仍在繼續(xù)，在撰寫本文時(shí)，已進(jìn)行到第43代。）</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">通過重編程讓細(xì)胞返老還童的最后一個(gè)證據(jù)不是來自實(shí)驗(yàn)室，而是來自海洋。道恩燈塔水母（Turitopsis dohrnit）是一種半厘米長(zhǎng)、有90條觸手的海洋生物，也被稱為“永生水母”（劇透警告）。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">它永生的原因是具有雙向生命周期，其中成年水母（“水母體”階段）可以通過“返老還童”把自己倒退回年幼的“水螅體”階段。這個(gè)過程似乎是通過細(xì)胞去分化完成的。然后，水螅體會(huì)重新生長(zhǎng)，再次成為一個(gè)有觸角的水母，當(dāng)生命累積了過大壓力時(shí)再重復(fù)返老還童的過程。這種像鳳凰一樣不死的水母告訴我們，生育并不是生物學(xué)上倒轉(zhuǎn)時(shí)鐘的唯一方法，它也可以在一個(gè)完整的成熟細(xì)胞上完成。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不過，如果我們?nèi)祟愊氩捎盟傅牟呗?，?huì)有一個(gè)明顯的問題。在人類身體中將大批細(xì)胞重編程將導(dǎo)致所有重要器官（肺、心臟、肝臟、腎臟）中的細(xì)胞失去功能并變成多能干細(xì)胞。干細(xì)胞可能潛力很大，但它們毫無實(shí)際作用，例如不能將血液泵入身體。隨意生成未分化的細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致可怕的器官衰竭和快速死亡。就算沒有發(fā)生器官衰竭，還會(huì)有另一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)——畸胎瘤。這是一種由多能細(xì)胞形成的腫瘤，長(zhǎng)著雜亂無章的毛發(fā)、眼睛和牙齒，令人作嘔。在活生物體中，即使是單個(gè)iPSC也可能致命，因此在全身范圍內(nèi)有意誘導(dǎo)它們，將會(huì)產(chǎn)生災(zāi)難性后果。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這不僅是一個(gè)可怕的理論預(yù)測(cè)，實(shí)際上，科學(xué)家已經(jīng)在小鼠身上進(jìn)行了嘗試，結(jié)果正是如此。2013年和2014年，兩項(xiàng)試圖在體內(nèi)制造iPSC的實(shí)驗(yàn)都失敗了，原因都是誘發(fā)了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的多發(fā)性癌癥和器官衰竭。不過，幾年之后，一種更巧妙的方法獲得了更大的成功?？茖W(xué)家們改造了小鼠的基因，使它們過早衰老，并在其細(xì)胞中添加了額外的山中因子拷貝，這些拷貝只有在服用特定藥物之后才會(huì)被激活。然后他們讓小鼠正常發(fā)育，在出現(xiàn)過早衰老的跡象后，才給它們服用藥物。如果連續(xù)給藥，就會(huì)持續(xù)開啟基因，實(shí)際上是對(duì)之前嘗試的重復(fù)，這些可憐的小鼠幾天后就會(huì)因器官衰竭而奄奄一息。為了避免殘酷地重復(fù)已知結(jié)果，科學(xué)家們改變了計(jì)劃：這一次，他們希望找到激活山中因子的安全持續(xù)時(shí)間，能夠稍微延緩一下衰老過程，而不是把小鼠一下子就變成水母那種生物?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果服藥兩天，休息五天，小鼠的情況就會(huì)大為不同。這樣周期性地激活山中因子能夠改善小鼠的心臟功能，加速肌肉和胰腺的恢復(fù)，使它們看起來更年輕，并將整體壽命延長(zhǎng)了30%。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這在很大程度上是一個(gè)原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)：我們之前討論過，早衰小鼠不是這類研究的理想模型，因修復(fù)損壞的機(jī)體可能比修復(fù)正常的緩慢衰退更容易。盡管如此，這個(gè)結(jié)果還是令人興奮的：這種聽起來很荒謬的治療，讓人們重新認(rèn)識(shí)了近10年前因完全不同的目的而被發(fā)現(xiàn)的一系列基因，對(duì)衰老的過程產(chǎn)生了重要影響。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這一初步發(fā)現(xiàn)引起了科學(xué)家的興趣，他們開展了許多后續(xù)工作?？茖W(xué)家已經(jīng)證明，這種機(jī)制并不只在小鼠中存在。如果瞬間激活山中因子和其他幾個(gè)基因，培養(yǎng)皿中人體細(xì)胞的生物鐘會(huì)全面倒轉(zhuǎn)，更關(guān)鍵的是，它們不會(huì)喪失細(xì)胞特性。這個(gè)過程會(huì)使細(xì)胞的表觀遺傳時(shí)鐘倒退幾年，激活線粒體，提高自噬水平????唯一沒有改變的是端粒長(zhǎng)度，這可能是一個(gè)積極的信號(hào)，意味著細(xì)胞沒有被重編程為具有活性端粒酶的iPSC。這一工作也表明，我們可以從人體內(nèi)提取肌肉干細(xì)胞，經(jīng)過瞬時(shí)重編程，再注射到小鼠體內(nèi)，幫助小鼠老化的肌肉再生。瞬時(shí)重編程的細(xì)胞還可以讓中年小鼠的眼部損傷更快愈合?！蔽覀儸F(xiàn)在還知道，重編程過程可以在成年小鼠體內(nèi)安全地傳遞和激活：5個(gè)月大的小鼠接受OKS（不含M）基因治療后存活了一年多，沒有明顯的不良反應(yīng)。重編程的研究進(jìn)展如此之迅速，當(dāng)你看到這本書的時(shí)候，可能又有了一些新發(fā)現(xiàn)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">雖然這些結(jié)果鼓舞人心，但現(xiàn)階段要求醫(yī)生開出OKSM 治療的處方還為時(shí)過早（他們會(huì)疑惑地看著你，告訴你目前這種方法根本就不能用在人身上）。要將研究轉(zhuǎn)化為治療，關(guān)鍵在于我們要弄清楚，誘導(dǎo)多能性的過程中會(huì)以怎樣的順序發(fā)生什么情況。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)皿中的細(xì)胞重編程實(shí)驗(yàn)是一個(gè)多步驟的過程：第一階段看起來是抹去老年細(xì)胞特有的表觀遺傳跡象，只有在這個(gè)過程基本完成之后，細(xì)胞才開始從成體細(xì)胞到干細(xì)胞的去分化之旅。不過，實(shí)際情況不一定是這樣—-表觀遺傳時(shí)鐘逆轉(zhuǎn)的過程很容易與去分化的過程同時(shí)發(fā)生，或者細(xì)胞可能在開始大掃除之前就踏上了成為iPSC細(xì)胞的道路。幸運(yùn)的是，之前在小鼠身上進(jìn)行的原理驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)中，山中因子通往多能性的路徑似乎是很有序的：兩天給藥就可以逆轉(zhuǎn)衰老時(shí)鐘，但隨后停藥意味著細(xì)胞沒有足夠的時(shí)間繼續(xù)去分化，進(jìn)而殺死小鼠。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這些事情依次發(fā)生而不是同時(shí)發(fā)生，表明它們至少在某種程度上是獨(dú)立的，這意味著我們也許能找到在不改變細(xì)胞類型的情況下影響細(xì)胞衰老的基因或藥物。理想的結(jié)果可能是發(fā)明一種藥丸，它可以重置細(xì)胞中所有與年齡相關(guān)的變化，但保持細(xì)胞原來的類型特征。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們實(shí)際上可以反其道而行之：通過一個(gè)名為“轉(zhuǎn)分化”（或“直接重編程”）的過程改變細(xì)胞的類型，而不改變其生物學(xué)年齡。這個(gè)過程與生成iPSC的過程類似，只不過是用不同的基因組合將一種類型的體細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為另一種類型（例如，將皮膚細(xì)胞直接轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元），中間沒有iPSC的步驟。這在醫(yī)學(xué)上可能非常有用，醫(yī)生可以將體內(nèi)一種含量豐富的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)需要的另一種細(xì)胞，而無須經(jīng)過有致癌風(fēng)險(xiǎn)的iPSC過程?？茖W(xué)家正在研究如何使糖尿病患者的其他胰腺細(xì)胞變成新的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞，以及如何生成新的心肌細(xì)胞和新的神經(jīng)元。這些研究有可能成為有用的療法，但對(duì)于研究衰老的我們來說更有趣的是，這些研究能夠在不改變細(xì)胞年齡的情況下改變細(xì)胞的類型，也證明了這兩件事是可以獨(dú)立解決的。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">目前有幾種思路可以在人類抗衰老中發(fā)揮作用，科學(xué)家正在積極努力中。典型的方法是找到一種能模擬OKSM效果的藥物，或者在體內(nèi)已分化的細(xì)胞中喚醒那些沉睡的基因。這不僅能發(fā)揮實(shí)驗(yàn)室里發(fā)現(xiàn)的藥物力量，還具有明顯優(yōu)勢(shì)，因?yàn)槟悴恍枰獙⒁欢褟?qiáng)大的基因注入我們的細(xì)胞。藥物可以隨時(shí)停止服用，而想撤銷對(duì)遺傳密碼的更改則困難得多。特別值得關(guān)注的是OKSM中的M，也被稱為c-Mjyc，它是一種在癌癥中經(jīng)常被異常激活的“致癌基因”。目前有幾種“化學(xué)誘導(dǎo)重編程”的方法正在進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，科學(xué)家們已經(jīng)成功地用成體細(xì)胞制造出了iPSC、神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)元，而無須植入任何基因。隨著我們對(duì)化學(xué)方法的了解越來越多，這些化合物有可能變成抗衰老藥物。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">人們對(duì)基因治療的變體也很感興趣。對(duì)于對(duì)c-Myc持謹(jǐn)慎態(tài)度的人來說，好消息是，重編程似乎不需要它的參與。我們?cè)谇拔闹刑岬?，只用OKS似乎也有效，接受治療的小鼠繼續(xù)存活了一年多。研究人員想要區(qū)分O、K、S和M的影響，想確定每個(gè)基因是在重編程的哪個(gè)階段被激活的、它們各自起了什么作用、是否可以改變更少的基因達(dá)到目的。還有一種相反的方法，那就是在OKSM配方中加人額外的基因，它們可以提高培養(yǎng)皿中細(xì)胞的重編程效率：研究人員將OKSMLN（L代表LIN28,N代表NANOG，后者是胚胎干細(xì)胞使用的一種基因，其名稱源自 Tir na nOg，在愛爾蘭和蘇格蘭神話中代表永恒青春之地）等組合添加到配方中，探索它們對(duì)動(dòng)物的影響。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">科學(xué)家甚至測(cè)試了缺失OKSM會(huì)有什么后果。由于誘導(dǎo)多能性的發(fā)現(xiàn)，iPSC已經(jīng)成為一種圖騰，創(chuàng)造這些神一般的細(xì)胞，進(jìn)而生成任何種類的細(xì)胞一直是許多干細(xì)胞研究的最終目標(biāo)。然而，iPSC不一定是最實(shí)用的目標(biāo)——我們最終關(guān)心的是成年體細(xì)胞的工作，因此實(shí)際上并不需要如此多功能的細(xì)胞。也許我們不應(yīng)該依賴山中因子，而應(yīng)該尋找新的基因，將細(xì)胞的時(shí)鐘倒轉(zhuǎn)到發(fā)育的原始階段，比如所謂的胚胎-胎兒過渡期”。對(duì)人類而言，這個(gè)時(shí)間是懷孕后8周左右。在此之前，發(fā)育中的胎兒受到的任何傷害都會(huì)完美地愈合；之后就不是這樣了，胎兒受傷后會(huì)留下疤痕，就像我們?cè)诟顐虿羵罅粝碌陌毯垡粯?。如果將時(shí)鐘倒轉(zhuǎn)到生命的這個(gè)階段，就可以提高細(xì)胞的再生能力，但是提出這個(gè)想法的人也希望不要誘發(fā)過度多能性、癌癥和無序發(fā)育等意外風(fēng)險(xiǎn)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">最后，除了模擬重編程的思路之外，還有一些其他方法。重編程的第一步似乎逆轉(zhuǎn)了與年齡相關(guān)的表觀遺傳變化，這一事實(shí)進(jìn)一步說明表觀遺傳學(xué)與衰老過程存在因果關(guān)系，表觀遺傳不僅是代表年齡的一個(gè)時(shí)鐘。如果事實(shí)如此，也許我們最好避開山中因子的“黑魔法”，專注于直接重編程表觀遺傳學(xué)特征?，F(xiàn)有的CRISPR技術(shù)可以同時(shí)改變我們DNA中多個(gè)位置的表觀遺傳標(biāo)記，科學(xué)家們正在研究編輯數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)位點(diǎn)的技術(shù)。這意味著，我們可以考慮用這種精確的方法來復(fù)制OKSM的蠻力。然而，“黑魔法”還是保留了一定的吸引力——如果我們能用大自然擁有的工具恢復(fù)細(xì)胞中的表觀遺傳秩序，我們或許能夠避免麻煩的過程，不需要找出究竟需要改變什么。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">在誘導(dǎo)多能性和轉(zhuǎn)分化等一系列過程中會(huì)發(fā)生不同類型的表觀遺傳和其他變化，我們還不知道究竟如何解開這些謎團(tuán)。毫無疑問，我們還需要多年艱難的科學(xué)工作才能完全理清細(xì)節(jié)，但讓我看到希望的是，這個(gè)領(lǐng)域似乎總是能做出成果，所以我們可能會(huì)在幾年、幾十年而不是幾個(gè)世紀(jì)后見證治療方法的誕生。當(dāng)山中伸彌發(fā)現(xiàn)他的4個(gè)因子并獲得世界上第一個(gè)iSC時(shí)，他并不是在尋找保持細(xì)胞年輕的秘密，當(dāng)時(shí)他是在尋找能夠讓細(xì)胞重新獲得分化為任何細(xì)胞的能力的物質(zhì)。他的OKSM因子似乎兼具這兩種功效，這對(duì)我們來說也很幸運(yùn)。如果沒有這個(gè)偶然的成功，很難讓持懷疑態(tài)度的科學(xué)家相信，我們可以通過激活幾個(gè)基因來逆轉(zhuǎn)細(xì)胞時(shí)鐘。它的成功給了研究人員尋找能逆轉(zhuǎn)表觀遺傳時(shí)鐘、修復(fù)線粒體、延長(zhǎng)端粒的特定基因或藥物的靈感，山中因子的副作用也向我們展示了要怎么去避免類似的情況。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">謹(jǐn)慎使用重編程因子的療法或者與其效果相似的藥物或其他療法可能不久就能出現(xiàn)。它們甚至可能比前幾章討論的一些更直接的療法誕生得更早，部分原因在于早期結(jié)果很有希望，人們對(duì)治療性重編程突然產(chǎn)生了濃厚的興趣。使用瞬時(shí)重編程來逆轉(zhuǎn)衰老時(shí)鐘是生物老年學(xué)中最令人興奮的想法之一：乍一聽，這絕對(duì)是瘋狂的，但迄今為止，有不少證據(jù)表明它可能奏效。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>重塑生物學(xué)體系，治愈衰老</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">衰老是一個(gè)異常復(fù)雜的過程。然而，我們?cè)谇皫渍轮锌吹?，我們已?jīng)找到了一些好方法來對(duì)付它。這些想法至少在實(shí)驗(yàn)室中已被證實(shí)，其中大多數(shù)不僅是基于理論的推理或只是進(jìn)行了體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">如果我們能夠把幾種、大部分甚至所有治療方法作為預(yù)防手段，那將是一項(xiàng)巨大的成就。這種行動(dòng)很可能會(huì)顯著改善老年人的健康狀況，也將為研究工作做出巨大貢獻(xiàn)：我們將更了解哪些是導(dǎo)致衰老的最重要因素以及這些不同現(xiàn)象如何相互作用。盡管前景是可觀的，但我仍認(rèn)為這種思路還不足以治愈衰老。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">你應(yīng)該已經(jīng)注意到，本書中提到的許多與衰老相關(guān)的變化是相互關(guān)聯(lián)的：衰老細(xì)胞之所以具有廣泛的影響，是因?yàn)樗鼈兊拇傺仔許ASP、沖擊性信號(hào)、免疫系統(tǒng)和癌癥風(fēng)險(xiǎn)，而所有這些都是由我們之前提過的因素—短端粒、DNA損傷和突變——引起的，我們也可以設(shè)法直接處理這些因素；干細(xì)胞在其中也頻繁出現(xiàn)，它可以用于治療，也可以在老年時(shí)使用特殊信號(hào)修復(fù)，還是啟發(fā)細(xì)胞重編程的靈感；慢性炎癥既是細(xì)胞衰老、免疫老化等現(xiàn)象的原因，也是其結(jié)果。生物網(wǎng)絡(luò)上關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)的名稱代表了衰老的特征，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)更像是一張倫敦地鐵圖，而不是項(xiàng)目符號(hào)列表——要確定每條地鐵線路的精確路線，并確定每個(gè)車站，還需要一些工作。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">要想真正治愈衰老，我們需要采取更全面的“系統(tǒng)生物學(xué)”方法。細(xì)胞和人體并不是由一系列孤立的現(xiàn)象組成的，而是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，其內(nèi)部組件形成了相互交織的網(wǎng)絡(luò)，與其他組件（甚至它們自己）相互作用。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們之前討論過的治療理念都是針對(duì)衰老過程的單個(gè)特征，即消除某種細(xì)胞或把隨年齡變化的某些特征恢復(fù)到更年輕的水平。但是，即使總體上是有益的，這些治療也很可能對(duì)人體的其他方面產(chǎn)生副作用。也許抗衰老藥物會(huì)讓人們活得更久，但我們?cè)谧铋_始時(shí)可能會(huì)因?yàn)檫^度消除細(xì)胞而耗盡干細(xì)胞儲(chǔ)備。或許，我們還可以通過添加更多的干細(xì)胞、使用端粒酶、改變細(xì)胞信號(hào)或表觀遺傳重編程等方式，刺激現(xiàn)有的干細(xì)胞再分裂幾次來補(bǔ)償細(xì)胞數(shù)量，不過這可能會(huì)使線粒體出問題，或者引起腎臟或大腦的怪異癥狀。總之，醫(yī)生們都非常清楚，所有的類似療法都會(huì)產(chǎn)生意想不到的后果。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們將不得不去重塑人類生物學(xué)的知識(shí)體系。隨著我們逐步了解人體系統(tǒng)中不同組件如何相互作用，我們將慢慢找到更智能的干預(yù)方式。人類的生物學(xué)知識(shí)涉及單個(gè)細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞群內(nèi)部和細(xì)胞群之間的分子相互作用，還與它們所處的細(xì)胞外基質(zhì)、免疫系統(tǒng)、大腦、基因、環(huán)境等有關(guān)。調(diào)整人體系統(tǒng)的任一部分都會(huì)波及其他部分。我們需要確保這些波動(dòng)在總體上能穩(wěn)定整個(gè)系統(tǒng)，而不能僅關(guān)注是否能達(dá)到預(yù)想中的直接目標(biāo)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們之所以需要從整體上來研究人類生物學(xué)問題，還有另一個(gè)原因，那就是人類的個(gè)體是完全不同的。實(shí)驗(yàn)室中的小鼠通?；蛳嗤?，并且在完全相同的環(huán)境中長(zhǎng)大，這意味著，和兩個(gè)人相比，任意兩只小鼠身上的與年齡相關(guān)的變化特征會(huì)更相似。我們需要更先進(jìn)的方法來衡量遺傳、生活方式、環(huán)境或運(yùn)氣對(duì)人類個(gè)體的影響，例如是否容易發(fā)生肺部線粒體突變，同時(shí)保證動(dòng)脈中糖基修飾的膠原蛋白含量低于平均水平，再根據(jù)個(gè)體的年齡相關(guān)變化范圍、對(duì)治療的反應(yīng)以及是否特別容易受到任何副作用的影響，給予特別的治療。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">盡管細(xì)胞重編程是科學(xué)家偶然發(fā)現(xiàn)的，且非常簡(jiǎn)單，我們還是能從中領(lǐng)悟到一些對(duì)付衰老的系統(tǒng)性方法。4個(gè)“山中因子”之所以被如此命名，是因?yàn)樗鼈兪恰稗D(zhuǎn)錄因子”。轉(zhuǎn)錄因子是一個(gè)生物學(xué)術(shù)語(yǔ)，它們是基因，但是它們能夠影響許多其他基因的行為。換句話說，它們不是工廠車間里的工人，而是高級(jí)管理人員，開啟它們會(huì)給細(xì)胞造成深遠(yuǎn)的影響，你可以通過召喚它們來重置細(xì)胞的身份。這4個(gè)基因僅僅使用細(xì)胞內(nèi)現(xiàn)有的生物回路就可以執(zhí)行一項(xiàng)極其復(fù)雜的任務(wù)，而我們?nèi)晕赐耆私馄渲械募?xì)節(jié)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">山中因子是通過不斷的試驗(yàn)才被發(fā)現(xiàn)的，但是，我們?nèi)绻軌虺浞终J(rèn)識(shí)細(xì)胞回路，就能夠重新連接它們來達(dá)到特定目的。理解了細(xì)胞內(nèi)回路如何在細(xì)胞之間發(fā)送和接收信號(hào)，我們就可以知曉對(duì)身體各處的改變帶來的后果，讓重編程變得更加智能。只要能夠綜合考慮以上知識(shí)以及與年齡相關(guān)的變化對(duì)整個(gè)系統(tǒng)的影響，我們就能夠開發(fā)出具有最大益處和最小副作用的智能療法。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">也許我們會(huì)激活肝臟、心臟和腸道中的兩種山中因子，降低大腦中某種細(xì)胞的三個(gè)完全不同基因的活性，并添加一個(gè)針對(duì)特定免疫系統(tǒng)任務(wù)的新基因；也許我們稍后可以往細(xì)胞中插入一小段帶有可編程邏輯的人工DNA，如果細(xì)胞的x水平較高，人工DNA將執(zhí)行任務(wù)，如非如此，它就將視不同的水平比例執(zhí)行z或a任務(wù)。這些“程序”正是細(xì)胞已有的工作方式，轉(zhuǎn)錄因子根據(jù)環(huán)境、信號(hào)和其他轉(zhuǎn)錄因子的情況來調(diào)節(jié)其他基因的開啟和關(guān)閉，因此“人工DNA”在理論上是可行的，但獲得相關(guān)知識(shí)和技術(shù)實(shí)力非常困難。如果我們真正掌握了一種基于系統(tǒng)的生物學(xué)方法，那么要描述我們?cè)O(shè)計(jì)的復(fù)雜療法，只能使用某種系統(tǒng)生物學(xué)編程語(yǔ)言：敘述式的語(yǔ)言不能用來表示各種相互作用的參與者之間極端復(fù)雜的突現(xiàn)現(xiàn)象，而數(shù)學(xué)可以。生物學(xué)日益趨近數(shù)學(xué)化，將擴(kuò)展我們描述生命系統(tǒng)和預(yù)測(cè)其復(fù)雜性的能力，而這些是文字無法做到的。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">一旦我們有了可以預(yù)測(cè)改變結(jié)果的模型，生物學(xué)的研究方法就會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變。最初的研究將不再在體外（in vitro，字面意思是“在玻璃中”，意思是培養(yǎng)皿中的細(xì)胞或試管中的分子）或體內(nèi)（in vivo，在蠕蟲、蠅類和老鼠等生物中）進(jìn)行，而是在硅中（isilico，在計(jì)算機(jī)上）進(jìn)行：我們已經(jīng)向 “硅生物醫(yī)學(xué)”邁出了第一步。跟雜亂的實(shí)驗(yàn)室工作比起來，先進(jìn)的模型和模擬館能快連并反復(fù)測(cè)試各種理淪，并且只需要評(píng)估出最有前途的那些，而無須在小鼠或人身上進(jìn)行緩慢而昂貴的試驗(yàn)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">如果你覺得以上言論聽起來很有未來感，那是因?yàn)樗_實(shí)如此。我們才剛剛開始了解基因網(wǎng)絡(luò)如何在細(xì)胞內(nèi)相互作用，信號(hào)如何在身體各處發(fā)送，離為人類生物學(xué)構(gòu)建詳細(xì)的可預(yù)測(cè)模型還有一段距離。也就是說，列出時(shí)間表是很重要的。即使你認(rèn)為計(jì)算機(jī)模型做出第一個(gè)可行的預(yù)測(cè)可能需要50年，現(xiàn)在奠定研究基礎(chǔ)仍然很重要：50年的時(shí)間仍然足以使今天活著的數(shù)十億人受益，而且我們已經(jīng)有了一些正在籌劃中的療法，可以將健康壽命延長(zhǎng)幾年。雖然建立全套人類生物學(xué)的成熟模型可能需要更久，很可能第一次嘗試也不完美，但我們的醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀將很快迎來改變。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">2012年，科學(xué)家們創(chuàng)建了一個(gè)計(jì)算機(jī)模型，該模型可以模擬一種叫作生殖支原體的細(xì)菌。顧名思義，這是一種通過性傳播的病原體，它是已知能自我復(fù)制的最小的細(xì)菌。這種單細(xì)胞生物只有525個(gè)基因（我們?nèi)祟惔蠹s有20000個(gè)），因此是一個(gè)可以建模的簡(jiǎn)單有機(jī)體—除了能解釋現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果外，該模型還能預(yù)測(cè)我們以前從未觀察到的行為（這些行為隨后都在實(shí)驗(yàn)室中得到了證實(shí)）。這個(gè)模型很小，但它是一個(gè)開始，證明了計(jì)算機(jī)可以模擬生物系統(tǒng)，下一步模擬的對(duì)象可能是第3章中提到的秀麗隱桿線蟲。從細(xì)菌的1個(gè)細(xì)胞到線蟲的959個(gè)細(xì)胞，再到人類的數(shù)十萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，這無疑是一個(gè)挑戰(zhàn)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">有一些簡(jiǎn)單的計(jì)算和系統(tǒng)醫(yī)學(xué)方法已經(jīng)被應(yīng)用于人類了。比如艾滋病治療，數(shù)學(xué)模型讓科學(xué)家能夠確定HIV生命周期不同階段的進(jìn)展速度—只要模型揭示了病毒復(fù)制和變異的速度，那么無疑可以同時(shí)使用多種藥物，防止病毒對(duì)單一藥物耐藥?！彪m然治愈艾滋病的方法仍然沒有找到，但受到模型的啟發(fā)，人們發(fā)現(xiàn)現(xiàn)代聯(lián)合療法可以將患者體內(nèi)的病毒數(shù)量保持在足夠低的水平，使他們能夠過上相對(duì)正常的生活，包括在不使用避孕套的情況下安全地進(jìn)行性行為，而不會(huì)把HIV傳給他們的伴侶。還有其他處于研究早期的例子，研究人員已經(jīng)開始使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型來開發(fā)現(xiàn)有藥物的新用途，他們的方法是：觀察受到藥物影響的蛋白質(zhì)、藥物的分子結(jié)構(gòu)，并預(yù)測(cè)藥物單獨(dú)或組合使用的其他用途。最近的一項(xiàng)研究使用了這種方法來訓(xùn)練計(jì)算機(jī)模型識(shí)別已知DR模擬物列表的特征，然后用它來尋找可能具有延長(zhǎng)壽命效果的其他藥物。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這些模型背后的技術(shù)正在以指數(shù)速度發(fā)展。首先，我們收集所需數(shù)據(jù)的能力正以驚人的速度增長(zhǎng)?；蚪M測(cè)序是生物數(shù)據(jù)收集的典型代表，它的成本正在迅速降低：2001年，就在人類基因組計(jì)劃完成后，對(duì)人類基因組進(jìn)行測(cè)序的成本約1億美元；2008年，價(jià)格下降到100萬(wàn)美元；2019年，全基因組測(cè)序的成本降到了1000美元以下。”基因組測(cè)序和相關(guān)技術(shù)被稱為“組學(xué)”技術(shù)。據(jù)說這些技術(shù)是“無偏見的”，因?yàn)槟銦o須提前選擇要研究的內(nèi)容：過去我們只能對(duì)被認(rèn)為參與某個(gè)過程的單個(gè)基因進(jìn)行測(cè)序，或者測(cè)量特定蛋白質(zhì)的水平，而現(xiàn)在我們可以查看整個(gè)基因組（使用基因組學(xué)）或給定細(xì)胞群中的所有蛋白質(zhì)（蛋白質(zhì)組學(xué)）。這讓我們更容易找到“意外”的發(fā)現(xiàn)，增進(jìn)對(duì)細(xì)胞和生物體的運(yùn)行的了解。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們處理此類數(shù)據(jù)的能力也呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。自20世紀(jì)60年代以來，正如摩爾定律所指出的那樣，計(jì)算能力每?jī)赡攴环??！坝?jì)算機(jī)存儲(chǔ)方面的改進(jìn)趨勢(shì)與摩爾定律類似，但更加顯著。認(rèn)為這些趨勢(shì)可延續(xù)至無限的未來是錯(cuò)誤的，因?yàn)槲覀兛赡芎芸炀蜁?huì)遇到物理極限—過去半個(gè)世紀(jì)里，計(jì)算機(jī)處理能力之所以能夠改進(jìn)，是因力集成電路芯片上的組件變得更小，而我們正在接近物理定律允許的最小尺寸。但是，我們應(yīng)該能夠通過提高算法效率、針對(duì)機(jī)器學(xué)習(xí)等特定任務(wù)優(yōu)化芯片，以及使用量子計(jì)算等新技術(shù)來繼續(xù)提高數(shù)據(jù)處理速度。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">盡管過去的表現(xiàn)并不能保證未來的成功，但上述趨勢(shì)使我們有可能同時(shí)擁有大量數(shù)據(jù)和計(jì)算能力，從而構(gòu)建人類生物學(xué)的詳細(xì)模型。想一想在過去50年里我們?nèi)〉昧嗽鯓拥倪M(jìn)步，明智的人都會(huì)認(rèn)為，治愈衰老所需的系統(tǒng)生物學(xué)知識(shí)在未來50年是可以實(shí)現(xiàn)的。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">細(xì)胞重編程的想法很吸引人。它也讓我在兩種想法之間搖擺：一方面覺得我們非常幸運(yùn)，山中伸彌給我們找到了細(xì)胞生物學(xué)的“作弊碼”；一方面覺得它在實(shí)驗(yàn)室中的成功是大自然的一個(gè)殘酷玩笑，預(yù)示著進(jìn)入實(shí)際治療時(shí)將會(huì)迎來一串令人沮喪的失敗。盡管它并不是真正的系統(tǒng)生物學(xué)方法，但它為我們指明了方向：一些基因?qū)λダ蠜]有明顯作用，但是對(duì)它們進(jìn)行看似不相干的干預(yù)后，它們的組合卻大幅度逆轉(zhuǎn)了生物時(shí)鐘。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不管重編程的第一次迭代是否產(chǎn)生了有用的療法，我相信，整個(gè)生物醫(yī)學(xué)方法最終就是重編程的過程：我們需要量化并利用人類生物學(xué)中無數(shù)組分之間的相互作用，添加人類基因中沒有編碼的新特征，以程序化的方式完成上述過程，并通過龐大的計(jì)算機(jī)模型協(xié)助完成這項(xiàng)深不可測(cè)的復(fù)雜任務(wù)。（順便說一句，這就是為什么一些技術(shù)未來主義者認(rèn)為要治愈衰老需要專注于計(jì)算能力和人工智能的進(jìn)步，而非生物學(xué)。實(shí)際上，我們肯定需要同時(shí)做這兩件事—即使是我們能想象到的最先進(jìn)的機(jī)器學(xué)，在功能強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)上運(yùn)行也需要真實(shí)世界的數(shù)據(jù)作為其模型的基礎(chǔ)。）</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">該過程的邏輯終點(diǎn)將是：治療“衰老”的想法逐漸退出舞臺(tái)，人們開始將所有人類功能障礙和疾病視“內(nèi)穩(wěn)態(tài)的喪失”。內(nèi)穩(wěn)態(tài)是無數(shù)個(gè)過程的統(tǒng)稱，這些過程將人類生理的各個(gè)方面（從體溫和血糖到蛋白質(zhì)水平和特定類型細(xì)胞的數(shù)量）保持在維持生命所需的極其狹窄的參數(shù)范圍內(nèi)。一個(gè)二三十歲的人處于非常接近完美的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，系統(tǒng)失去平衡的可能性很小，所以年輕人每年死亡的概率不到千分之一。如果我們能將人類的生理參數(shù)恢復(fù)到年輕時(shí)的狀態(tài)，我們就能夠依靠身體現(xiàn)有的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)來維持生命。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們目前稱之為衰老的過程是一種逐漸喪失內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程，這與在寒冷中為了保持體溫而開始顫抖的迫切需要完全不同。但它們反映了這樣一個(gè)事實(shí)：進(jìn)化并不要求人類在六七十歲時(shí)還保持身體的平衡。人類在年輕時(shí)享受的近乎平衡的狀態(tài)在以一種難以察覺的過程慢慢崩潰，這就是我們變得虛弱、健忘和易患疾病的原因。衰老的最佳治療方法應(yīng)該是輕輕推動(dòng)這個(gè)使我們逐漸失去穩(wěn)態(tài)的過程網(wǎng)絡(luò)，使其恢復(fù)到穩(wěn)定狀態(tài)，讓人們保持平安和健康的時(shí)間比如今長(zhǎng)幾十年。用巧妙的方式進(jìn)行干預(yù)，恢復(fù)整個(gè)系統(tǒng)的秩序肯定是醫(yī)學(xué)的最終未來。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">解開有關(guān)衰老的系統(tǒng)生物學(xué)問題將需要大量的數(shù)據(jù)、龐大的計(jì)算能力，還需要聰明的計(jì)算生物學(xué)家與實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家一起工作。在過去，用數(shù)字代替文字?jǐn)⑹龅姆椒ㄒ呀?jīng)徹底改變了整個(gè)科學(xué)領(lǐng)域，而生物學(xué)中的數(shù)據(jù)和計(jì)算革命才剛剛開始。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">一旦我們可以全盤模擬人類生物學(xué)，我們就能對(duì)其進(jìn)行重編程，阻止健康狀況逐漸下滑、死亡風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間增加等后果。人類的衰老最終可以忽略不計(jì)，實(shí)現(xiàn)生物學(xué)上的長(zhǎng)生不老。由此產(chǎn)生的治療方法將結(jié)束自然選擇疏忽造成的巨大經(jīng)濟(jì)和人力成本。以及數(shù)百萬(wàn)年來大多數(shù)生物不可避免的老年痛苦。這是一項(xiàng)大膽的任務(wù)，但并非無法實(shí)現(xiàn)：人類生物學(xué)雖然極其復(fù)雜，但終究是有限度的。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">有朝一日，數(shù)據(jù)和強(qiáng)大的計(jì)算機(jī)模型將使我們能夠編輯人類體內(nèi)運(yùn)行的“代碼”。重編程衰老將是我們?nèi)祟惖淖畲蟪删?。這也許是生物學(xué)家、醫(yī)生和人類的集體使命。（待續(xù)）</b></p>