【老而不衰的科學】（8）?抗衰老療法之二：?換新 ?

yys722

【老而不衰的科學】讀書使你更健康 在衰老生物學的某些方面，清除有害物質是不夠的，還得有更好的東西取代它們。例如，老化的免疫系統(tǒng)可能會出現功能障礙，增加患上傳染病和癌癥的風險，但還是聊勝于無：比免疫系統(tǒng)老化更糟糕的是根本沒有免疫系統(tǒng)。因此，我們需要設法加強自身的防御能力，此外，這些研究也能從生物學角度解決一些衰老問題。本章重點介紹四大類“更新”療法：首先可以用干細胞療法讓一些身體部位再生；然后，修復免疫系統(tǒng)（包括利用干細胞療法），將其恢復到更年輕的狀態(tài)；接下來，隨著年齡的增長，補充人體微生物組中的“好人”，指位于腸道、皮膚和其他部位的由細菌、病毒和真菌組成的巨大生態(tài)系統(tǒng)；最后，一種細胞外的長壽命蛋白質框架會隨著時間的推移遭受化學損傷，替換可能比修復更可行。 干細胞療法干細胞療法是醫(yī)學中最熱門的領域之一，很可能是抗衰老的關鍵武器。干細胞可以補充在衰老過程中丟失的細胞，在老年性失明、糖尿病和帕金森病等疾病的治療中發(fā)揮作用。然而，由于相關炒作太多，千細胞療法經常被誤解。一些江湖騙子到處吹噓“干細胞”的神奇，把絕望的病人帶到不正規(guī)的富麗堂皇的診所里，給他們注人神秘物質“治愈”各種不同的疾病。但是，“干細胞”不是一種細胞，也不是靈丹妙藥，不能指望通過干細胞療法治愈許多不同的疾病或者實現“返老還童”。要想了解干細胞療法真正的潛力，我們需要準確了解干細胞是什么，以及我們可以利用它們做什么。簡而言之，在正確的時間將正確的細胞送到正確的位置才是再生醫(yī)學的關鍵。干細胞的定義是在分裂時擁有選擇機會的細胞：它既可以像大多數細胞那樣形成兩個相同類型的細胞（分裂成兩個干細胞，用于補充干細胞群），也可以形成一個于細胞和一個不同的細胞（這種情況不會減少干細胞的數量，并在干細胞所在部位添加一個新細胞，比如皮膚或者腸道內壁），它還可以變成兩個體細胞（以犧牲于細胞群為代價，最大限度地補充組織）。從干細胞轉變?yōu)樘囟愋偷捏w細胞的過程被稱為“分化”。要理解分化，最容易的方式是想象胚胎發(fā)育的過程。 人體從一個受精卵發(fā)育而來，它位于人體內不同細胞類型組成的龐大“家族樹”的最頂端。受精卵是萬能的，能夠發(fā)育成胎兒的每一個細胞。早期胚胎中，受精卵分裂產生的最初幾個子細胞都是“多能的”，因為它們能夠形成成年人的任何組織。但是多能性轉瞬即逝：不久之后，發(fā)育中胚胎的所有細胞就變成“多潛能的”，仍然能分化成很多種細胞，但不能分化成所有細胞。隨著發(fā)育的繼續(xù)，細胞在體內的位置越來越清晰，而它們的命運也隨之確定。一個細胞可能一開始是多能干細胞，接下來，它的一些后代將成為具有多種用途的大腦前體細胞，而再下一代則成為大腦中扮演特定角色的高度特異性神經元。最終，大多數細胞都會走到分化之路的盡頭—“終末分化”。如果你分化成了心臟或肝臟中某種特定類型的細胞，那么你的一生將在此度過。你分裂之后的后代也將是同一種類型的細胞。少數逃離“終末分化”命運的細胞將成為“成體干細胞”，例如負責維持皮膚、腸道內壁的千細胞群，或每天產生數千億新鮮血細胞的造血干細胞（HSC）。這催生了第一類干細胞療法：兩個個體之間的成體干細胞移植或者個體內部的移植。別看干細胞療法聽起來很科幻，但其實有一種常見的干細胞療法已經成功地實行了半個世紀。這就是現在常規(guī)的醫(yī)療手段—骨髓移植。骨髓移植更恰當的說法是HSC移植，因為HSC通常不是來自骨髓，而是來自其他部位（例如供體的血液或臍帶）。 骨髓移植經常被用于治療白血病等血液癌癥。白血病患者體內的某種特定種類的血細胞過量，這些細胞填滿了骨髓，搶占了骨髓中的干細胞的位置。患者由此失去了產生血細胞的能力，因為缺乏免疫白細胞，患者通常死于感染。大多數癌癥的標準療法是化學療法或放射療法，血液癌癥也不例外。這兩種療法都會優(yōu)先殺死快速分裂的癌細胞，并期望在這個過程中不會對其他快速分裂的細胞造成太大的傷害。然而，HSC對這些療法也非常敏感，在治療過程中它們可能會被嚴重損耗，以至于最終造成患者死亡的原因是血細胞的枯竭，而不是癌癥本身。解決辦法是等到治療結束再注射一些造血干細胞，恢復血細胞的生產。現在，全球已經進行了超過100萬例HSC移植，每年還會進行數萬例——這個療法非常成功，挽救了大量生命。然而，成體干細胞的使用是有局限性的，尤其是在治療衰老方面。第一個關鍵問題是，只有存在合適的干細胞群時，才能使用這種方法，而在心臟或者大腦的大部分部位就沒有干細胞，盡管科學家們還在繼續(xù)尋找。退一步說，即使存在有用的大腦干細胞或心臟干細胞，是否有人愿意捐獻也是個問題：在絕大多數情況下，骨髓捐獻者需要服藥幾天，然后再進行幾個小時的血液過濾提取干細胞，這個流程還不太麻煩；相比之下，采集捐獻者心臟或腦部的細胞可能是一個相當危險的侵入性過程。 第二個問題是免疫排斥。就像器官移植中會發(fā)生的情況一樣，受體患者的免疫系統(tǒng)可能會將新細胞視為異物給予攻擊，抵消了治療的效果，還會激起過度的免疫反應，在最壞的情況下會導致死亡。為了避免這個問題，目前有超過一半的HSC移植是使用患者自己的細胞，其他情況下，醫(yī)生也會盡量讓HSC的供體和受體互相匹配—但是，就像接受器官移植的人一樣，即使配型成功，許多受者仍然要終身服用免疫抑制藥物，這可能帶來嚴重的副作用和感染風險。2006年，解決上述問題的突破出現了。日本科學家山中伸彌第一次成功地逆轉了成年人體細胞的發(fā)育時鐘，將它們恢復到多能狀態(tài)，使它們具備了發(fā)育成任何一種體細胞的能力。在醫(yī)學上，相關研究的最終目的是：由患者自身的細胞產生任何類型的細胞，而不需要經過侵人性捐獻過程，甚至根本不需要相關的干細胞。而且這些細胞來自患者本人，也不會有免疫排斥的風險。長期以來，人們認為發(fā)育和分化過程完全是單向的：從受精卵開始，經過多能干細胞和多潛能干細胞階段，最后到組成人體的成體細胞。但是顯而易見，事實并非如此：畢竟，孕育生命的奇跡需要兩個成體細胞———一個卵子和一個精子—合并，在這個過程中，功能高度專業(yè)化的生殖細胞會再次倒轉成受精卵，重新獲得變成任何細胞的能力?？磥?，去分化并不違反生物學定律。那么問題來了，這個過程可以在實驗室中重現嗎？ 20世紀60年代，英國科學家約翰?戈登（John Gurdon）進行了一系列開創(chuàng)性實驗，給出了肯定的回答。他從青蛙細胞中取出細胞核（細胞中包含DNA密碼的部分），將其放人細胞核已被破壞的青蛙卵細胞中。他發(fā)現，來自早期胚胎的細胞核轉移到卵細胞中后，可能會發(fā)育為成年青蛙；而來自成年青蛙的細胞核則無法做到這一點，移植通常會完全失敗，但有時會發(fā)育成晚期胚胎，擁有不同的身體部位。經過多年改進，這種將成體細胞核轉移到無細胞核卵細胞中的技術變得越來越成熟。1997年，通過這一技術，世界上最著名的綿羊“多莉”誕生，這是第一只被克隆的哺乳動物。多莉與她的“母親”擁有完全相同的DNA，她的DNA來自“母親”的細胞核。顯然，受精卵包含著某種可以“重置”細胞分化的機制。21世紀初，山中伸彌的實驗室致力于研究在胚胎干細胞（ESC）時期起作用的基因。ESC是一種從胚胎中提取出來的細胞，但它被提取的時間點非常早，因此仍然是多能的。他們試圖模擬卵細胞中某些神奇的化學物質，讓細胞的時鐘能夠倒轉。他的團隊最終成功了，確定了4個“山中因子”。把它們轉移到體細胞中后，細胞可以再次擁有多能性。2012年，因創(chuàng)造“誘導多能干細胞”（iPSC）的壯舉，山中伸彌與約翰?戈登共同獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。 逆轉細胞分化時鐘的研究之所以能贏得諾貝爾獎，不僅在于獲得多能細胞本身，還在于多能細胞可以制造什么—它們似乎能產生任何一種細胞?？茖W家們嘗試著將小鼠早期胚胎中的胚胎細胞換成iPSC，最終獲得的成年小鼠的每種細胞類型都是正常的。這說明在適當的環(huán)境（在這個實驗中，環(huán)境是指小鼠胚胎）下，iPSC可以被誘導發(fā)育為成年小鼠的任何細胞類型。然而，這可能是另一個騙局——將iPSC放人自然胚胎中并得到成年小鼠固然很好，但我們真正的目的是根據它們來生產特定的細胞。因此，在將一個細胞去分化成為誘導多能干細胞之后，挑戰(zhàn)就反過來了—一如何讓它重新分化成我們想要的細胞？答案藏在胚胎的發(fā)育過程中：生長中的小鼠或人類細胞如何“知道”分化方向？如果能夠了解這一點，科學家就可以在實驗室中模擬這些條件，生產患者需要的各種細胞。胚胎細胞知道自己應該變成什么，這要歸功于近處或遠處的細胞源源不斷傳來的化學信息。發(fā)育中的細胞會分泌許多不同的分子（也就是化學信號），這些化學信號的強度、時機和持續(xù)時間又是由細胞接收到的信號決定的。這種遞歸的、去中心化的系統(tǒng)能讓每個細胞通過周邊環(huán)境中不同化學物質的分布來判斷自身位置，從而確定自己的分化命運。 這樣看來，如果想讓一個誘導多能干細胞變成神經元、心臟細胞、皮膚細胞或其他任何細胞，研究人員需要給它提供一系列適當的信號——像多能干細胞在完整的胚胎里收到的那樣。在數天或數周的培養(yǎng)過程中，科學家將相關的信號分子滴在細胞上，慢慢引導它們走向設定好的命運。隨著胚胎學和細胞培養(yǎng)方法的不斷進步，科學家在實驗室中制造了越來越多的細胞。對于細胞療法來說，這明顯是個好消息，不僅是在對抗衰老方面：疾病、損傷或衰老都會造成細胞損失，我們需要制造新的細胞來補充。而且在理想情況下，這些新細胞將來自患者本身，這意味著不需要與供體配型——免疫系統(tǒng)會愉快地將它們識別為“自己人”，而不是需要清除的入侵者。雖然多能干細胞能夠形成任何類型的細胞，在某種程度上是“最好”的干細胞，但需要強調的是，干細胞治療不會注射iSC。iPSC在體內是沒有實際用處的，因在沒有引導信號的情況下，它們不會變成所需的細胞類型—不僅如此，它們還可能引發(fā)癌癥。多能干細胞可以在實驗室的培養(yǎng)皿中無限繁殖。如果科學家要制造大量的多能干細胞用于實驗或替換體內損失的細胞，這當然是有利的。但另一方面，如果注射到患者體內的物質中存在多能干細胞，它們就有可能無限復制，形成腫瘤。 由多能干細胞引起的特殊腫瘤被稱為畸胎瘤，它們確實十分檉異。這種腫瘤太可怕了，恐怕你只有親眼見到，才能真正了解它們的怪異之處（“畸胎瘤”的英文名teratoma就來源于希臘語中的“譯異的腫瘤”）。盡管很罕見，但畸胎瘤是可以自然產生的，通常發(fā)生在女性的卵巢或男性的睪丸中。如果在發(fā)育中沒有接收到那些精心設計的化學信號，多能干細胞就會無所適從—它們開始隨機分化，形成一個不規(guī)則的團塊，樣貌恐怖。因為十分罕見，又讓人覺得十分惡心，它們成為維多利亞時代醫(yī)生的收藏品—一你可以在解剖學博物館中看到它們，令人作嘔的肌肉球、亂蓬蓬的頭發(fā)、牙齒、骨骼、脂肪，甚至是眼睛和大腦碎片都泡在福爾馬林中。一個特別使人厭惡的樣品是在21世紀初從一名日本患者的卵巢wanp中提取的，它看起來像一個錯誤折疊的小嬰兒，長著頭發(fā)、沒發(fā)育好的四肢、幾顆牙齒和一只畸形的眼睛。因此，在向患者提供干細胞療法之前，確保移植細胞中不含有多能性成分是至關重要的。使用已分化的iPSC子代細胞進行治療的思路很多，其中許多、針對衰老疾病的療法近年來發(fā)展迅速。測試細胞療法時，最好的方法是針對由單一類型細胞的丟失而造成的疾病或功能障礙，這意味著只需要補充該類型的細胞即可，而不是復雜的細胞群。因此，兩種進展最快的療法是補充RPE細胞和特定類型神經元，前者針對老年性黃斑變性（AMD），后者則針對帕金森病。 AID的干細胞治療大概是最有可能投人使用的。2018年，科學家開展了兩項試驗，使用干細胞制造RPE細胞并將其植入患者的眼部。兩者都是I期試驗，旨在確認安全性，而不是有效性—結果證明，它們不僅安全，而且還改善了患者的視力。一名患者原來的閱讀速度只有每分鐘1.7個單詞，接受治療后，他的閱讀速度達到了每分鐘50個單詞，并且在字號逐漸減小的視力測試表上多認出了29個字母。雖然這些研究總共只包含6名患者，還需要進一步的研究，但初步結果已經很令人興奮了。然而，上述試驗還存在明顯的缺陷：研究人員是使用胚胎干細胞（ESC）來制造RPE細胞的，這些胚胎干細胞顯然不可能來自接受治療的患者。因此，患者還是需要服用免疫抑制藥物，阻止免疫系統(tǒng)攻擊新細胞。所以，下一步試驗將會采用從患者體細胞中得到的iPSC。2014年，日本進行了第一次相關人體試驗，但隨后由于安全原因停止了試驗，因為發(fā)現植入細胞中可能存在致癌的突變。雖然沒有給參與試驗的患者造成任何問題，但該事件讓科學家們放慢了腳步，開始謹慎地評估風險。2019年，美國國家眼科研究所在研究中使用了務實的RPE細胞制造方案，還在每個階段都仔細檢測了安全性，試圖把隱患降到最低限度。該方案已通過全部檢測，下一步就可以應用于人體試驗。 帕金森病是由“多巴胺能”神經元的損失引起的。這種神經元產生的化學物質多巴胺是腦細胞之間相互交流的媒介。帕金森病患者出現癥狀時已經失去了80%的多巴胺能神經元，這極大地損害了大腦中控制運動的精密系統(tǒng)。治療晚期帕金森病的標準藥物是左旋多巴（L-dopa），大腦可以把這種化學物質轉化成多巴胺，但干細胞治療顯然更有吸引力：它們可以補充多巴胺能神經元，有可能治愈帕金森病，而不僅是緩解癥狀。帕金森病的干細胞治療的歷史由來已久，這一點可能會令你意外。1987年，第一次探索性手術在瑞典隆德市進行。研究人員把通過手術取得的來自流產胎兒的多巴胺能神經元前體移植到兩名晚期帕金森病患者的大腦中。他們的思路是：這些未成熟的細胞會分裂并發(fā)育成多巴胺能神經元。這種手術似乎是有效的。受到初期結果的鼓舞，這種手術進行了很多年。手術效果非常樂觀：1989年，一位患者接受了移植手術，他被稱為“4號患者”。術后3年，他的癥狀顯著改善，甚至不再需要服用左旋多巴。他度過了9年的幸福時光，其間癥狀近乎完全緩解。但是之后他的運動功能再次惡化，他不得不重新開始服藥。接受手術24年后，該患者去世。尸檢報告顯示，那些移植到他腦中的神經元還活著，并與周圍的腦細胞建立了連接，不過，此時這些神經元已經無法再給他帶來任何益處了，原因可能是，癡呆和全面退化已完全占據他大腦的其余部分。 這些初期結果讓人看到了希望，但探索的路上也出現了波折：瑞典的研究總共只有18名患者參加，美國國立衛(wèi)生研究院進行了更多更細致的試驗，而結果似乎讓人們開始質疑治療的有效性；對此，瑞典的研究人員反駁說，美國的研究項目沒有在移植物中使用新鮮細胞，未能使用免疫抑制劑來阻止移植物被排斥，并且對患者觀察的時間也不夠長（前面提到，上文中的4號患者花了3年時間才有明顯改善）。雖然沒有足夠的信息以供繼續(xù)爭論下去，但有一個跡象清晰表明神經病學界保持了興奮和樂觀的態(tài)度：2010年，一項確定性研究合作開始了，旨在將胎兒干細胞用于帕金森病的治療?？鐨W研究（TRANSBURO）涉及全歐洲100多名患者，預計在2021年公布第一批結果。遺憾的是，這種細胞只能從特定發(fā)育階段的流產胎兒中提取，而且操作過程十分費力，需要在只有幾厘米長的胎兒身上找到一個相當于大頭針的平頭大小的部分。所以，人們很難得到足量的胎兒多巴胺能神經元前體，這嚴重限制了該治療方法的應用。如果進一步的研究表明這些細胞有助于帕金森病的治療，那么我們顯然可以利用iPSC來制造它們。2018年，日本已經率先開始用iSC進行相關試驗——在該試驗中，用于誘導的體細胞不是來自患者本人，而是來自其他捐贈者—預計隨后還會進行更多試驗。 目前，針對AMD和帕金森病的干細胞治療顯示出良好的前景，還有許多其他疾病的干細胞療法正緊隨其后。糖尿病可能是下一個突破口：胰腺中的B細胞能夠產生胰島素，進而控制血糖，科學家已經在實驗室中利用iPSC制造出B細胞，并已經治愈了糖尿病小鼠。利用人類iPSC還可以制造出軟骨細胞，這種細胞能生成并修復關節(jié)中的軟骨，相關療法已經成功改善了患骨關節(jié)炎的大鼠的膝關節(jié)癥狀。對小鼠的早期研究表明，將含有嗅覺神經元前體細胞的微小液滴置于小鼠鼻腔內，可以讓因自身嗅覺神經元受損而失去嗅覺的小鼠恢復嗅覺。另一項研究更令人驚訝：從人尿中提純出細胞，轉化iSC，生成了牙齒的前體細胞，這些前體細胞在小鼠體內長成了“牙齒狀結構”。為所有人提供具有“生物活性”的牙齒（不同于目前常用的各種金屬、塑料和陶瓷修復體）是個宏偉的目標，這對于咀嚼功能受損的老年人特別有幫助。干細胞研究領域如此廣闊，發(fā)展如此迅速，以至于不可能用一本書的一個章節(jié)中的一段對其做出全面的介紹。當你讀到這個部分時，有些細節(jié)肯定已經過時了，但愿我們離臨床使用又更近了一些。干細胞可能是老齡化研究中唯一受到的關注和資助勉強與它可能帶來的益處相匹配的領域。盡管還有一些問題需要解決，但該領域的變革速度和廣度令人嘆觀止。希望現在你能明白，為什么干細胞不是“江湖”診所向人推薦的靈丹妙藥—千細胞療法不是一種一次性的通用治療，它本身并沒有逆轉衰老的能力，而是涉及不同類型細胞的一系列治療方式的總稱。但是，在不久的將來，干細胞有望在醫(yī)療保健領域發(fā)揮更大的作用，特別是在與衰老相關的退行性疾病方面。 提高免疫力干細胞和其他抗衰老療法還有另一個發(fā)揮作用的舞臺——免疫系統(tǒng)。要介紹這方面的探索，先得從胸腺開始。胸腺是位于胸骨后的小型器官，T細胞在這里“接受訓練”。從童年時期起，胸腺就開始了程序性退化，從有用的胸腺組織轉化為無用的脂肪，這個過程具備令人驚訝的可塑性。在阻止胸腺退化甚至逆轉該過程的各種方法中，被研究得最透徹的是絕育：手術切除睪丸或卵巢，或用藥物阻止性激素作用，都會增加小鼠胸腺的體積。雖然招募志愿者參與絕育的臨床試驗很難，但仍然有一些有趣的研究利用歷史證據推斷了絕育對壽命的影響。在18世紀的歐洲，閹人歌唱家統(tǒng)治著歌劇舞臺，他們被稱為閹伶。閹伶本是男孩，在青春期前被閹割，這樣他們在成年后的嗓音就不會變粗變低。對閹伶壽命的分析表明，他們的壽命與同時期普通男歌手并無顯著差別?！安贿^該分析的樣本量很小，可能有些閹伶實際上并沒有被閹割，只是經過青春期之后嗓音依舊清脆動聽。一項研究觀察了堪薩斯州智力低下者收容機構的病人。“在美國20世紀初的“優(yōu)生運動”中，這里的很多人因為“基因不合格”被要求絕育。研究發(fā)現被閹割病人的壽命為71歲，而其他被收容病人的壽命是65歲，前者似乎還不易得男性型禿發(fā)。這個結果更有說服力。然而，這里仍然存在一些疑問：65歲比當時美國的一般預期壽命略低，這種壽命差異可能是收容機構造成的——也許未絕育的病人健康狀況更差，或者與被閹割病人的待遇不同，這種影響可能不適用于更大的人群。 悶割增加人類壽命的最有力證據來自對朝鮮王朝太監(jiān)的分析。朝鮮王朝統(tǒng)治了朝鮮半島5個世紀，當時的太監(jiān)（又被稱為內侍）是朝廷的重要組成部分：只有他們和貴族階層（又被稱兩班）才能成為政府官員。為了保持王室血統(tǒng)純正，日落后只有王室成員、太監(jiān)和婦女才能留在王宮內。大約140名太監(jiān)組成了內待府（Nae-She-Bu），這個機構負責王宮安保、烹調膳食、清潔打掃、管理維護、供國王差遣等事務。朝鮮太監(jiān)可以結婚和收養(yǎng)孩子（收養(yǎng)女孩或者被閥割的男孩），也就是說，太監(jiān)也是有家譜的，這有點兒違反直覺。2012年，研究人員用家譜來分析太監(jiān)的壽命，并盡可能與其他資料相互參照以驗證數據?！敖Y果一目了然：81名太監(jiān)的平均壽命為70歲，而三個同等社會地位的貴族家族平均壽命為51~56歲。即使是在宮中平安度日的國王，平均壽命也只有47歲。有兩位太監(jiān)分別活到了100歲和101歲，經歷了四朝國王，而一位在109歲時去世的太監(jiān)則經歷了五朝國王。這81位太監(jiān)中有3位百歲老人，相比之下，在現代日本（目前是百歲老人最多的國家），只有不到10000名男性活到了100歲，而那位101歲的朝鮮太監(jiān)出生于1670年，當時的預期壽命比今天要短幾十年。 可惜的是，朝鮮太監(jiān)的家譜里沒有記錄胸腺的大小。然而，我們有充分的理由相信這個影響因素存在?？八_斯州閹割病人的壽命更長，主要是因為感染導致的死亡率降低，這表明免疫系統(tǒng)起了作用。還有一項小鼠實驗也能證明這一點：被閥割的9月齡小鼠感染流感之后胸腺會增大，這不但改善了免疫反應，還明顯提高了它們的抗癌能力——向小鼠體內注射腫瘤誘導細胞后，對照組中有80%的小鼠患上了癌癥，而胸腺功能增強的閹割組只有30%患上了癌癥。小鼠實驗的證據表明，閹割在雌性身上的效果與雄性類似，但相關的數據要少得多，因為無論是對人類還是小鼠，切除卵巢都比切除睪丸要困難得多，也危險得多。目前證據確實指向了相同的方向：例如，上文提到的堪薩斯州研究中，絕育女病人確實活得更長，但她們的數量太少，很難得出確切的結論。這種影響也可能被掩蓋，因雌性激素對心血管健康有保護作用，切除卵巢可能有助于增強胸腺功能，但會增加患心臟病的風險，最終降低了總壽命的"凈收益”。雖然在科學試驗中，絕育是一種簡單易行的長壽方法，但是大部分人是不會選擇這種方法的。幸運的是，幾種替代療法，即利用生長激素、干細胞或基因療法也能達到類似的效果。激素方法進展最快，一家名為干涉免疫（Intervene Immune）的公司已經進行了相關的小型人體試驗?！八麄?yōu)?名男性提供了人類生長激素（HGH）與DHEA（另一種激素）和二甲雙胍（上一章中提到的糖尿病藥物和候選抗衰老藥）的藥物組合，以此降低與HGH相關的糖尿病風險。試驗獲得了相當積極的結果：MRI掃描證實，受試者的胸腺脂肪含量更低，而且胸腺中有更多新鮮的T細胞，他們的腎功能也得到了改善。最令人興奮的是，利用之前提到的異常精確的表觀遺傳時鐘，研究人員測量出他們的表觀遺傳年齡降低了。這說明，胸腺再生后可以讓身體更多的部位恢復活力，而不僅僅是對免疫系統(tǒng)有好處。也許這個結果不應該讓人感到意外，因為免疫系統(tǒng)的職責就是對身體進行防御和維護。 還有更直接的方法—使用FOXNI 基因誘導胸腺年輕化?！北M管FOX7NI基因具有許多不同的功能，比如與皮膚、頭發(fā)和指甲生長有關，但它似乎對胸腺的發(fā)育尤為關鍵。缺少包含FOXNI 基因的22號染色體片段會導致遺傳疾病迪格奧爾格綜合征，大多數患兒癥狀之一就是胸腺發(fā)育不全或完全缺失。這個基因的作用會隨著小鼠和人類的年齡增長而降低，胸腺也在此期間慢慢消失。但是，最令人興奮的是，不需要其他因素，FOXN1似乎就能讓胸腺再生：英國愛丁堡的研究人員對小鼠進行了基因改造，讓它們擁有額外的FOXNI基因拷貝；用藥物激活該基因后，年老小鼠的胸腺也會重新生長，產生新的T細胞。受此啟發(fā)，研究人員正在開發(fā)基因療法，把額外的FOXNI基因拷貝添加到日漸衰弱的胸腺細胞中，或者用藥物重新激活現有的FOXNI基因。回想本章的開頭部分，最終的抗衰老方法就呼之欲出了：使用干細胞培育出新的胸腺。目前，患有完全性迪格奧爾格綜合征（新生兒的胸腺完全缺失）的少數病人已經采用了胸腺移植療法。患有該病的兒童預后不佳，因為如果沒有胸腺產生T細胞，他們就無法進行真正的“免疫戰(zhàn)爭”，通常會在兩歲之前因感染而死。但胸腺移植可以提高這些嬰幼兒的存活率，手術后的血液檢查也表明患兒體內的T細胞增多了。不幸的是，用于移植的胸腺只能來源于某些胸腺完整但為了進行心臟手術被切除的嬰幼兒，這意味著胸腺供應嚴重短缺。顯而易見，干細胞能解決這個問題，雖然還沒有能夠應用于臨床，但在實驗室中培養(yǎng)的小型人造胸腺——“胸腺類器官”已被移植到沒有胸腺的小鼠體內，并產生了效果，利用iPSC培育胸腺也有類似的效果，且研究進展非常迅速。 目前尚不清楚哪一種嘗試會首先取得成果，但這些正在開發(fā)的方法意味著人們應該很快就能阻止胸腺退化。確保老去的人也可以產生新的T細胞，這是把老年人對抗感染和癌癥的能力提高到年輕人水平的第一步。為了達到這個目標，免疫系統(tǒng)的其他部分可能也需要類似的“再生”，比如淋巴結。如果發(fā)生感染，這種腺體有時會腫脹不適，而且老年人發(fā)生腫脹的情況會越來越少。進入人體的新病原體會在淋巴結中遇上專門對抗它的免疫細胞，這意味著新產生的T細胞需要功能正常的淋巴結才能完全成熟，而淋巴結功能隨年齡增長會衰退，因而抑制免疫防御。研究表明，免疫系統(tǒng)是否足夠強大取決于其最薄弱的環(huán)節(jié)，如果淋巴結狀況不佳，即使胸腺得以再生，也不足以產生強烈的免疫反應。淋巴系統(tǒng)的再生方法也在研究中，但與胸腺的情況相比還處于早期階段，需要更多的關注。除了關注免疫系統(tǒng)的“訓練場”，我們還需要究免疫系統(tǒng)的“畢業(yè)生”。適應性免疫系統(tǒng)的細胞可能是體內最老的細胞—次感染后，“有記憶”的T細胞和B細胞就留在了體內，隨時準備對付再次入侵的“熟悉的敵人”，它們可以存活數年甚至數十年。這意味著這些細胞本身是會變老的。對抗這種衰老的手段可能也適用于整個人體—去除衰老細胞（之前提到過）、解決DNA損傷或延長縮短的端粒（下一章將討論后兩者）。 在衰老方面，免疫系統(tǒng)最特殊的一點是：衰老不是單個細胞的變化，而是群體的變化，這是由持續(xù)感染造成的。第4章中提到，CMV感染最終會導致CMV特異性免疫細胞群異常增多，占據了免疫系統(tǒng)的“內存”。老年人體內可能達1/3的記憶T細胞是具有CMV特異性的，讓抵抗其他感染的記憶T細胞變少（這種情況還會隨著胸腺中產生的新鮮T細胞減少而加?。?。CMV這類皰疹病毒會引起生殖器皰疹、唇皰疹、水痘和腺性熱等疾病。這些疾病看似不同，但都具有逃避免疫系統(tǒng)的驚人技能。感染初期癥狀可能很明顯（比如瘙癢、皮疹就是水痘的典型特征），但在癥狀消退后，病毒會進入隱身模式。免疫系統(tǒng)永遠不能完全根除它們，這些病毒會一直在感染者的身體里游蕩。在人體免疫力減弱時（誘因可能是生活壓力或其他嚴重疾病），它們可能會卷土重來。其中最著名的當數帶狀皰疹—由“隱藏”水痘引起的局部皮疹，患者會感到非常疼痛。由于免疫系統(tǒng)的能力會隨著年齡的增長而衰退，老年人患帶狀皰疹以及其他潛伏性傳染病的風險要高得多。不少人可能是從本書中第一次聽說CMV，因為這種感染基本上沒有癥狀，最糟糕的情況也不過是在幾天內出現不明原因的發(fā)熱。CMV非?！暗驼{”，也極度常見—有50%的人在30歲前已經被感染，而65歲人群中感染占比超過70%（這還是在發(fā)達國家中的數據—在不發(fā)達國家的成年人中，這個數據接近100%）。這種病毒通過新感染的密切接觸者的體液傳播，所以很容易在嬰兒和幼兒之間通過唾液傳播；你就算在小時候有幸躲過這一劫，仍然容易在成年后的性生活中被感染。大多數人在30歲過后仍然“擁有”它—感染后，病毒會在身體里潛伏下來，等待時機。由于CMV的普遍存在，將它視為人類衰老的一部分不無道理，但有人認為它只是“外部”因素。 長期的CMV感染不是什么好事。一項研究分析了老年人血液中CMV抗體水平（這個指標是指身體對CMV感染的反應，從而反映病毒在體內的活躍程度），發(fā)現抗體水平最高的人在10年內死亡的可能性比抗體水平較低的人高40%。目前尚不完全清楚二者之間是只存在相關性—也許CMV會因其他健康問題而暴發(fā)—還是說CMV（以及免疫系統(tǒng)對它漸增的過度反應）會導致健康狀況不佳，最終帶來死亡。我們要如何應對CMV 的潛在威脅？顯然，第一個方法就是開發(fā)疫苗。疫苗將保護尚未被感染的人，并可能為其他人帶來增強免疫，幫助控制病毒。即使忽略CMV對衰老的潛在巨大影響，相關研究的實際收益也是顯而易見的：成人感染CMV很少出現嚴重癥狀，但是如果在懷孕期間感染，可能會立即出現問題。在世界范圍內，CMV都是兒童腦損傷的主要原因，并且還可能導致其他殘疾。僅此一項就表明給CMV疫苗研究提供人力和經濟支持十分必要。另一種增強老年人抵抗力的方法是移植抗CMV細胞，力爭在不增加CMV特異性T細胞群的情況下控制病毒。該療法的效果已經在接受造血干細胞（HSC）移植的人身上得到了證實，受體接受了供體的T細胞，這些T細胞發(fā)揮了作用。還有研究在產生能對抗CMV和來自供體的其他感染源的T細胞方面取得了進展，這將是給老年人免疫系統(tǒng)“加油”的理想方法。 終極方法是移除一些過分執(zhí)著于CMV的T細胞，釋放免疫內存空間。這給我們帶來了應對免疫系統(tǒng)老化的最大膽的提議：徹底重啟免疫系統(tǒng)，有望解決CMV及許多其他與免疫相關的衰老問題。這意味著，不僅患有白血病的人可以進行HSC移植，健康的老年人也可以。之所以說這個提議大膽，是因為HSC移植前要進行一個療程的放化療，消滅受體現有的HSC和免疫細胞，60多歲、身體健康的人似乎不太可能嘗試這么冒險的方案。不過請讓我說完，它其實也沒有那么瘋狂。我們知道，HSC移植的傳統(tǒng)用途是治療白血?。合扔弥委煱┌Y的方法把造血細胞和免疫細胞都殺死，然后利用HSC移植重建血細胞和免疫系統(tǒng)。然而，HISC移植能否治療其他疾?。拷陙?，人們對此越來越感興趣。多發(fā)性硬化（MS）就是一個例子。該病患者的免疫系統(tǒng)會破壞保護神經纖維的髓鞘，干擾神經纖維之間的通信。因為神經系統(tǒng)控制著全身許多不同的生理功能，所以該病的癥狀多種多樣，包括視力喪失、疼痛、失去運動控制等。多發(fā)性硬化只是眾多自身免疫疾病中的一種，這類疾病的患者的免疫細胞出現了異常，把自身的細胞或蛋白質當成了威脅。雖然此類疾病的發(fā)病與遺傳因素有關，但在某種程度上，是否患上多發(fā)性硬化也取決于運氣。例如，同卵雙胞胎的基因相同，但如果其中一個患上了多發(fā)性硬化，那么另一個患病的機會“只有”30%。這個概率并不是很大，這表明是否發(fā)病很大度上取決于非遺傳組分。如果根除有問題的免疫細胞，讓免疫系統(tǒng)再次從頭發(fā)育，就相當于給了多發(fā)性硬化患者再擲一次骰子的機會。對于許多患者來說，重新啟動免疫系統(tǒng)就足以治愈疾病：因為HSC移植的成功率高于目前任何其他療法。 數千名患有炎癥性腸病或狼瘡等自身免疫性疾病且病情嚴重的患者已經接受了免疫系統(tǒng)重啟，有充足的證據表明確有療效。HSC移植似乎還可以治愈免疫細胞受到感染的艾滋病患者，目前記錄到兩個案例。這兩人都患有血癌，在進行骨髓移植時，他們選擇了具有一種特殊突變的供體，該突變能使免疫細胞抵抗HIV（人類免疫缺陷病毒，即導致艾滋病的病毒）。這種治療起到了作用：至少到目前為止，接受移植后，兩名患者的血液中都沒有檢測到病毒，也不需要服用抗HIV藥物了。隨著年齡的增長，每個人的免疫系統(tǒng)最終都會出現這樣那樣的問題。這個極其復雜的過程涉及自身免疫異常情況的增多、慢性炎癥的惡性循環(huán)、抗CMV 記憶細胞數量的擴張等。與其費力弄清楚出現問題的機制，不如重新啟動免疫系統(tǒng)，從頭來過。我們尚無法了解多種免疫細胞之間微妙的相互作用在人的一生中是怎么失衡的，那么能否通過關閉和再次啟動免疫系統(tǒng)來另辟蹊徑？ 美國科學家進行了一些小鼠試驗，發(fā)現通過移植HSC治療衰老是有效的。得克薩斯州的科學家通過將年輕小鼠的HSC移植到年老小鼠身上（沒有事先清除原有的HSC和免疫細胞），將它們的平均壽命延長了3個月。洛杉磯的科學家用放療破壞了年老小鼠的免疫系統(tǒng)和HSC，然后將它們分組，一組移植了來自其他年輕小鼠的細胞，一組移植了來自年老小鼠的細胞?！苯邮苣贻p小鼠HSC移植的小鼠認知能力得到了改善，在一系列不同的測試中，它們的表現常常能跟年輕小鼠旗鼓相當。而接受年老小鼠HSC的小鼠沒有表現出改善，它們的認知能力逐漸衰退，情況跟沒有接受過任何治療的老年小鼠相似?？磥?，免疫系統(tǒng)再生可能對許多身體器官都有益處。這些實驗沒有考察任何特定的免疫功能，比如對疫苗的反應或對感染的抵抗力。不過，免疫系統(tǒng)很可能是這些年老小鼠重現活力的部分原因，比如有助于清除衰老細胞。其他原因可能包括血細胞變得更好、更健康，以及年輕干細胞會分泌有益的信號（將在下一章中具體闡述）。所以，我們應該更深人地進行研究，看看給老年人提供具有活力的HSC會帶來怎樣的效果。 當然，目前HSC移植是一個重大的過程，只有在沒有其他選擇的情況下才會考慮。移植前的化療或放療可能會給患者造成很大的負擔，而且，在等待免疫系統(tǒng)重建的數周時間里，患者會面臨嚴重的感染風險（尤其是CMV等潛伏性病毒的重新出現）。然而，把HSC移植放到老齡化的大背景下，也是一個有趣的思想實驗。隨著對HSC移植的臨床認識的增加，接受此手術的多發(fā)性硬化患者的死亡率已降至 0.3%。這個死亡率當然不算很低—這種手術具有嚴重的副作用，有1/300的死亡風險，醫(yī)生和患者會在潛在獲益與風險之間猶豫不決也是可以理解的。然而，將這種風險放在老齡化的背景下，可能會改變人們的看法：在發(fā)達國家，年齡在50歲左右的人的年死亡概率超過了0.3%。因此，對于超過這個年齡的人來說，如果一個手術將整體死亡概率降回到 0.3%，它是否值得冒險？當然，目前沒有證據支持應該為50多歲的健康人進行HSC移植—這只是一個例子，說明從衰老的角度來看，之前所說的“風險”手術也許需要重新定義。而且從長遠來看，我們完全不需要用化療等粗放、副作用嚴重的方式讓免疫系統(tǒng)“死去”：HISC移植對自身免疫性疾病的患者是有好處的，我們只需使它更安全。不難想象，恢復胸腺的活力、增進淋巴結功能和移植新鮮的HSC都可以顯著改善老年人的免疫功能。小鼠試驗、制藥公司試驗和正在進行的臨床試驗的結果都指向正確的方向。這方面的探索是十分有價值的，它們不僅可以抗擊感染，而且還可以加強免疫系統(tǒng)的許多其他生理作用，包括去除衰老細胞以及發(fā)現早期癌癥征兆。 改變微生物組免疫細胞和腸道菌群之間存在協同關系，改善免疫系統(tǒng)可能有助于微生物組保持平衡并減少慢性炎癥。不過，微生物組是衰老的一個新標志，科學家們也才剛剛開始了解是什么因素影響著微生物健康，微生物的健康狀況又如何影響人體。在某些情況下，最快的方式可能是直接干預微生物組，讓有益的微生物幫助身體走出困境。恢復微生物組平衡的方法有許多種。最簡單的是益生菌，你也許經常在當地超市的乳制品貨架上看到它。你吃（喝）下相關產品時，就將活的微生物帶進了腸道。另一個方法是攝入“益生元”——這種物質人類無法消化，但卻是腸道中有益細菌的美味佳肴。目前常用的益生元主要是各種糖鏈，被稱為寡糖和多糖。與益生菌一樣，益生元可以往好的方向改變腸道微生物群。這兩者還可以結合成“合生元”，有效地為有益細菌提供營養(yǎng)，讓微生物組順利工作。在不同情況下，哪些益生菌、益生元和合生元的組合最有效還需要更多研究，但該領域進展很快。一些小型研究表明，含有雙岐桿菌和乳酸桿菌培養(yǎng)物的飲料、餅干和膠囊能夠增加老年人腸道中有益細菌的數量，促進有問題的細菌排出，這說明該療法對免疫系統(tǒng)也是有益的。一種名SLAB51的益生菌混合物包含了9種不同菌株，能夠抑制炎癥、減少B淀粉樣蛋白和tau 蛋白聚集、降低晚期糖基化終末產物水平并減緩阿爾茨海默病模型小鼠的認知衰退。有關益生菌、益生元和合生元的小型人體試驗也開始了，它們被用來改善阿爾茨海默病的癥狀、控制糖尿病前期患者的血糖，并取得了一定成效。 隨著科學家對微生物組的認識不斷加深，也逐步了解了這些或有益或有害的微生物如何影響人類的適應能力、肥胖、健康和衰老，我們就能更好地確定移植哪些細菌等微生物會發(fā)揮最大作用。但目前，該領域最激動人心的結果來自一項更大膽的技術：移植完整的微生物組。故事要從弗氏假鰓鮮講起，它是世界上壽命最短的脊椎動物之一（脊椎動物就是和人類一樣帶有脊椎的動物），在津巴布韋和莫桑比克一些“臨時池塘”中勉強生存。“這些季節(jié)性池塘（通常就是水坑）見證了少量鮮魚種群的出生、交配和死亡。在早季到來時，這種魚的卵只能在干燥的泥層中接受高溫的炙烤。幾個月后，雨季到了，雨水填滿池塘，鰭魚的生命循環(huán)再次啟動。這使它成為衰老研究中上佳的模式生物——它比果蠅和線蟲更接近人類（至關重要的是，這種魚的腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)比果蠅豐富，與人類更相似），而且鰭魚的壽命只有幾個月，可以在較短的時間內完成實驗。研究人員研究了在年輕和年老的的魚之間移植微生物組的影響。他們首先用4種強效抗生素把“中年”魚（大約兩個月大）的腸道微生物組消滅干凈，再給它們移植了年輕魚的腸道微生物。結果是：跟擁有原生腸道菌群的魚相比，接受移植的魚的平均壽命超過5個月，比前者增加25%；它們在年老時還能頻繁游動，跟前者形成鮮明對比。 還有一些初步研究表明，年輕的腸道菌群可以讓衰老的小鼠更健康。一項試驗中，研究人員先是加快了小鼠的衰老速度，然后給它們分別移植了兩種微生物：移植了正常小鼠微生物組的試驗小鼠，壽命延長了大約10%；補充了一種特殊細菌的試驗小鼠壽命延長了5%，這種細菌在小鼠和人類體內都有，活性隨著年齡增長而下降?！边€記得第4章中的實驗嗎？讓同一個籠子里不同年齡的小鼠互相吃對方的糞便，以此進行微生物組的移植。接受了“老年”微生物后，年輕小鼠的炎癥會惡化；反之亦然，接受“年輕”微生物后，年老小鼠的免疫系統(tǒng)得到了增強。但是后續(xù)實驗結果有些令人困惑：如果在小鼠之間主動進行微生物組移植（而不是讓它們吃彼此的糞便），雙方的免疫力都會提升，無論是從年輕小鼠移植到年老小鼠，還是從年老小鼠移植到年輕小鼠。顯然，腸道菌群移植會對健康產生重大影響，但需要更多研究才能準確地確定，哪些細菌在什么情況下是有益的。人類也可以進行微生物組移植——提取糞便，對其進行凈化精制，然后通過結腸鏡檢查或灌腸手段將其注入，或者讓患者吞下裝滿凍干粉的膠囊。你不必對用別人的糞便進行灌腸的想法感到恐懼，該方法已經被用于治療艱難梭菌感染，來自健康捐贈者的腸道菌群有助于鏟除這些入侵的細菌。如果不移植，就會遭受嚴重感染，那么可能還是糞便移植更可取，而如果這種手段也能延緩衰老，那么或許人們也值得為它舍棄那些“嬌氣”的想法。實驗證明，微生物組移植也有助于小鼠肥胖、糖尿病和帕金森病的治療，相關的人體試驗正在跟進。 人類的微生物組會產生一些有益的分子，所以利用微生物組的最后一種方法是識別這些細菌副產物，繞過微生物，將這些有益的化學物質直接作為藥物輸送。最近，科學家在秀麗隱桿線蟲中進行了一項大膽的試驗?！比藗冊诤写竽c桿菌的培養(yǎng)皿上培養(yǎng)線蟲，大腸桿菌既是它們的食物，也是它們腸道微生物群中唯一的有機體。所以研究線蟲的腸道菌群容易得多，畢竟人類或魚類腸道中的生態(tài)系統(tǒng)真是太豐富了。大腸桿菌是一種非常常見的實驗室生物，由3983個基因組成。因此，研究人員可以訂購缺失任何一個基因的菌株，當然這些基因的缺失都不會殺死細菌。然后，研究人員制作了3983種培養(yǎng)皿，每種培養(yǎng)皿中是缺少不同基因的大腸桿菌，再用這些培養(yǎng)皿培養(yǎng)線蟲。結果發(fā)現，有29種基因突變延長了線蟲的壽命。在這29個基因中，有兩個長壽基因可以產生莢膜異多糖酸。最后，研究人員證實，直接給線蟲提供莢膜異多糖酸能將它們的壽命延長10%，即使是在它們只吃普通大腸桿菌時也是如此。 除了證明直接食用微生物代謝物可以延長壽命，這項研究還說明了線蟲在大規(guī)模篩選性研究中的實用性—在小鼠中，要想用不同的細菌菌株進行數千次平行實驗根本不可能。如果莢膜異多糖酸可以直接應用于像人類這樣的高等生物，那將是最簡單的成果。但不管怎樣，如果微生物代謝物有助于延長壽命這個一般原則成立，那將帶來一場競賽—這將是在臨床上利用腸道細菌益處的最簡單的方法。微生物組修飾藥物是否會在抗衰老方面占據一席之地？現在斷言還為時過早，但這似乎也很合理。全面了解這些生物如何影響身體健康后，人們可能會了保持腸道處于最佳狀態(tài)，定期服用冷凍干燥的糞便片劑。 維持膠原蛋白的本來面貌膠原蛋白是一種結構蛋白，經常出現在護膚品標簽上（通常是騙人的）。雖然關于它有很多不科學的說法，但是有一點是對的：膠原蛋白是人體結構中最重要的蛋白質，從皮膚、血管到骨骼，許多組織中都有它的存在。它也是人體中含量最豐富的蛋白質，一個成年人身上平均擁有2~3千克膠原蛋白，而且能維持很長時間：皮膚中的膠原蛋白需要數年時間才能被分解和更新一遍，而軟骨（關節(jié)之間用來緩沖的軟墊）中的膠原蛋白可能一生都不會更新。膠原蛋白分子看上去像一根非常細的繩子，由3股相互纏繞的原子鏈組成。然后，膠原蛋白分子之間一些特定的位點發(fā)生交聯，進而把幾個分子組裝在一起，形成了原纖維。如果單個膠原蛋白分子是細繩，那么原纖維就是一根又粗又長的繩索。這些原纖維與各種其他分子結合在一起，形成更粗的纖維結構—就像能夠支撐懸索橋的粗壯的多股絞索一樣。對于由數千個分子組成的膠原蛋白纖維這種大型結構來說，單個膠原蛋白分子的精確結構是至關重要的。它決定了膠原蛋自分子如何結合成原纖維、原纖維如何組裝成纖維，以及哪些分子可以充當纖維中的支架、膠水或潤滑劑。反過來，這個結果也控制了纖維的特性——不過于堅硬，也不過于柔軟，在各種不同的生物結構中恰到好處。相同的基本分子組件還可以構建出不同類型的膠原蛋白，有的讓皮膚和血管富有彈性，有的讓肌健更堅韌，有的讓骨骼更強健、承重更多。這是一個經常被忽視的生物學奇跡：我們很少欣賞這個精巧的進化工程，膠原蛋白自我組裝形成了規(guī)模龐大、效率驚人的團隊。 可惜，這種復雜的結構可能會被化學修飾干擾，化學修飾會改變單個膠原分子的結構，進而改變纖維結構。糖和氧等高活性化學物質會附著在膠原蛋白上，造成大面積的破壞?！疤强梢浴扒碎_”原纖維，讓水進入纖維內部，破壞精密的化學反應。大部分情況下，糖基只會暫時起到修飾作用，纖維還可以恢復原樣，但可能被再次修飾，最終產生永久性的晚期糖基化終末產物（AGE）。AGE可以附著在一個膠原蛋白分子上（就好像它們的含糖前體），或者把膠原蛋白分子交聯在一起，給兩個膠原蛋白分子“戴上手銬”，阻止它們相互移動。上述改變會破壞分子間的特異交聯，而不同的交聯類型和出現頻率決定了膠原蛋白的機械性能。微觀的改變造成了大尺度上的影響，讓膠原蛋白偏離了堅硬和柔軟之間的平衡。在不同的人體組織中，這類效果有所不同，最常見的是彈性降低，你在自己身上也能看到：比如隨著年齡的增加，皮膚被按壓后彈回原位的速度越來越慢。 更糟的是，這些化學改變除了直接影響膠原蛋白本身，還會建立反饋回路，形成惡性循環(huán)?！蹦z原蛋白為許多組織（比如皮膚和骨骼）中的細胞提供了框架。反過來，這些細胞也參與了膠原蛋白的“維護保養(yǎng)”工作，會生產新的膠原蛋白來更新自己所在的框架，就像居民自覺維護自己居住的社區(qū)秩序一樣。細胞與膠原蛋白結合的位點是特殊的，其位置和特性是膠原蛋白分子結構的另一個特征。如果膠原蛋白的結構被破壞，這些結合位點可能會變得難以結合，也就是說細胞與位點的結合不那么牢固了。這會降低組織的完整性，而更糟糕的是細胞的反應方式：一旦細胞對膠原蛋白的附著變弱，它就開始“思考”自己的身份。這時就需要來自細胞外基質（ECM）的引導，讓細胞附著到后者身上。細胞需要與膠原蛋白接觸，才能形成皮膚細胞或動脈壁中的細胞，而失去這種接觸會帶來一些問題。你可能會以為細胞在這種情況下會因為擔心缺乏ECM而生產更多膠原蛋白，但與直覺相反，細胞產生的新膠原蛋白更少：細胞認為自己并不在膠原蛋白支架上，所以無須生產任何新蛋白。 我們知道，細胞用表面的受體可以發(fā)現AGE，這些受體被稱為“晚期糖基化終末產物受體”（RAGE）。（這類蛋白質修飾物的縮寫絕對是生物老年學中最好的?！悖㏑AGE被激活后會促進炎癥和細胞衰老，不過目前尚不完全清楚原因。一種推測是細胞會召集免疫系統(tǒng)清除受到AGB損傷的膠原蛋白，但沒有太多證據證實。不管怎樣，這意味著這些受損的蛋白質會導致慢性炎癥，而我們知道慢性炎癥是很多衰老過程背后的原因。以上過程都意味著，在人的一生中，隨著膠原蛋白遭受化學損傷，ECM的結構完整性也遭到了破壞。目前仍不清楚，罪魁禍首究竟是糖基化、氧化、AGE，還是細胞對上述因素的反應。但后果是眾所周知的：皮膚、動脈、肺、肌腱等組織變得越來越僵硬，越來越脆弱，全身組織完整性都降低了。 如何處理這些被化學修飾的蛋白質是個難題。長期以來，主流理論一直認為AGE是主要問題，它們會在膠原蛋白分子之間形成交聯，將蛋白分子鎖定在一起，降低機動性。然而，近幾年的研究對上述想法提出了質疑——AGE可能只是一部分原因（雖然它們的首字母縮寫詞非常引人注目）?！按蠖鄶挡粫е履z原蛋白交聯的修飾可能比AGE更重要。它們出現的頻率更高，也能破壞自然交聯，造成的影響比AGE更大。從總體上看，這是一種化學失衡：隨著年齡的增長，膠原蛋白逐漸被糖基化和氧化，并因此失去了特有性能——這包含了多種復雜現象，而不僅僅是由AGE交聯引起的僵硬。具體機制需要很長時間才能揭開，因為開展相關實驗存在技術困難，而且需要化學家和生物學家緊密合作，而跨學科的工作往往很難獲得資助。之前的很多研究都是針對AGE交聯的，所以大多數逆轉膠原蛋白老化的想法都是要擺脫它們?？茖W家們正在研究“AGE破壞劑”藥物，希望可以把修飾物分離，恢復膠原蛋白年輕時的柔軟度。“盡管新的研究使這種邏輯受到質疑，但AGE被壞劑仍然值得一試。正如之前所說，要想確定某物是否會導致衰老，最可靠的方法是看看去除這個因素后的結果。如果消除AGIE交聯后膠原蛋白能恢復正常，那就太好了；如果組織的彈性沒有改變，那可能需要另想辦法。開發(fā)AGE破壞劑的工作可以為之提供參考，科學家可以用其他的辦法消除AGE，比如切斷其他的化學修飾。 然而，最可行的方法可能是完全不去干預這種復雜的化學反應。如果可以刺激身體拋棄舊的膠原蛋白，徹底替換成新的，就可以完全回避我們對膠原蛋白還不夠了解的情況。這在理論上顯然是可能的—畢競，膠原蛋白本來就是我們的身體產生的。人體完全可能再生膠原蛋白，盡管速度還不夠快：雖然一些膠原蛋白可以持續(xù)一生，但對小鼠膠原蛋白的壽命檢測表明，有些部位的蛋白只能存在數周而不是數十年——沒有理由不相信人體也是類似的情況。好消息是，運動在一定程度上可以刺激膠原蛋白的更新：運動會導致輕微的膠原蛋白損傷，從而啟動身體的自然修復和更新過程。不幸的是，運動也只能走到這一步，我們還不知道該如何讓細胞加速破壞并重建它們周圍的這一框架。 樂觀地說，我們有理由相信，改善其他衰老癥狀可以對膠原蛋白產生積極影響。首先，許多蛋白質與糖發(fā)生的反應本質上是可逆的。與衰老和糖尿病相關的血糖水平升高意味著糖更容易粘住蛋白質而不是脫離它，導致糖化蛋白質的數量增加；有效控制血糖可以扭轉這一過程，讓膠原蛋白通過簡單的化學反應恢復。另外，衰老細胞分泌的SASP包含了降解細胞外基質的酶，還有證據表明，老年人功能失調的中性粒細胞（一種免疫細胞）會在體內橫沖直撞，留下破壞性痕跡?！耙虼?，去除衰老細胞和恢復免疫系統(tǒng)至少可以減緩對細胞外蛋白質的損害。如果運氣好的話，將身體恢復到年輕的狀態(tài)可能會讓之前維護膠原蛋白狀態(tài)的細胞恢復工作，但可能仍然有一些地方的更新速度不如年輕時，比如軟骨。 目前，逆轉膠原蛋白衰老的方法似乎是最不確定的。需要更多的研究來弄清楚，這種細胞外的長壽命蛋白質會發(fā)生什么變化，以及如何修復它。還有其他蛋白質會受到衰老的影響，本書中沒有展開討論。比如，皮膚和動脈中有一種被稱“彈性蛋白”的主要結構成分。顧名思義，它的一部分職責是維持組織彈性，例如，眼部晶狀體中蛋白質的老化就是晶狀體柔軟性和透明度受損的原因。如果必須在這類研究中找一個重點領域，我會選擇血管中的膠原蛋白和彈性蛋白—高血壓是導致死亡、疾病和癡呆的主要原因，ECM的降解肯定對健康有極大影響。改善皮膚中的膠原蛋白當然可以恢復年輕的光彩，但我寧愿擁有松馳的皮膚和年輕的動脈，而不是相反。然后，我們可以將相關的工具和技術應用于體內其他地方，修復被修飾的蛋白質。（待續(xù)）

欧美精品久久性爱|玖玖资源站365|亚洲精品福利无码|超碰97成人人人|超碰在线社区呦呦|亚洲人成社区|亚州欧美国产综合|激情网站丁香花亚洲免费分钟国产|97成人在线视频免费观|亚洲丝袜婷婷

【老而不衰的科學】（8）?抗衰老療法之二：?換新 ?

yys722