<p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">【老而不衰的科學(xué)】</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">讀書讓你更健康</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">現(xiàn)代的老齡化研究常被稱“生物老年學(xué)”。這是老年學(xué)的生物學(xué)分支，研究方向涵蓋從老年人的醫(yī)療保健到老齡化社會等多個方面。想確定某個科學(xué)領(lǐng)域精確的創(chuàng)始日期是不太可能的，不過，生物老年學(xué)這個獨(dú)特且規(guī)模龐大的學(xué)科可以說是開端于20世紀(jì)90年代。考慮到這個學(xué)科領(lǐng)域涉及影響生命的最重要且極為普遍的現(xiàn)象，它這么晚才誕生有些令人震驚。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">你很難確切地解釋為什么衰老研究長久以來一直是生物學(xué)的死角。以往我們總是認(rèn)力，衰老對于嚴(yán)肅的研究來說太復(fù)雜了，對衰老的進(jìn)化理解也強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)：衰老涉及很多個過程，它們各自起了一部分的作用。此外，還有社會科學(xué)的因素：沒有任何科學(xué)家（或資助他們的政治家）的父母或祖父母死于“衰老”本身，所以對癌癥等直接導(dǎo)致死亡的疾病的研究往往會受到更多關(guān)注?？茖W(xué)領(lǐng)域里也有趨勢和時尚，就像音樂和時尚領(lǐng)域一樣，科學(xué)家們也會傾向于聚焦在某些研究主題上。老齡化研究之所以低調(diào)，也許部分原因在于，它的研究成果出于某些原因從未達(dá)到引爆科學(xué)界的臨界點(diǎn)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>回顧這段歷史，一個很有吸引力的說法是，科學(xué)家們需要看到一些證據(jù)，才會愿意研究衰老，這些證據(jù)需要證明衰老是可以改變的，而且這種改變能以科學(xué)的、在實(shí)驗(yàn)室中容易操作的方式進(jìn)行。于是，兩組實(shí)驗(yàn)脫穎而出，它們提供了證據(jù)，成為現(xiàn)代衰老生物學(xué)的基礎(chǔ)。因此，本章將分為兩部分，分別介紹兩組實(shí)驗(yàn)：一組針對長壽的饑餓小鼠，它們首次提供了衰老可以被改變的直接證據(jù)；另一組針對長壽的轉(zhuǎn)基因線蟲，結(jié)果表明，衰老不僅可以被改變，而且其改變可以以非常簡單的方式實(shí)現(xiàn)——改變一個DNA字母就可以。</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>人生不再苦短</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">食物是美味的。這并不奇怪，從生命出現(xiàn)開始，數(shù)十億年來，所有的生命都在持續(xù)斗爭：要么獲得足夠的食物維持生存和繁殖，要么滅亡。有些基因讓生物有了尋找和攝入食物的欲望，因而帶來了巨大的生存優(yōu)勢。我們的大腦天生就喜歡吃東西，并且會因饑餓而分心，直到我們對食物的需求得到滿足。然而，我們應(yīng)該吃多少東西？進(jìn)化并沒有謹(jǐn)慎地對此設(shè)置上限。如果你不知道還有多久才能吃下一頓飯，一旦有機(jī)會遇到食物當(dāng)然要大吃一頓。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">但到了20世紀(jì)初，許多人開始擺脫這種只能保證溫飽的狀態(tài)，現(xiàn)代人終于可以自由選擇吃什么和吃多少了，科學(xué)家們開始研究食物營養(yǎng)對健康的影響。出人意料的是，在這個新興的領(lǐng)域中，出現(xiàn)了衰老生物學(xué)的第一個可靠結(jié)果。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">科學(xué)家們在關(guān)于營養(yǎng)與生長的實(shí)驗(yàn)中注意到，沒吃飽的動物體型更小（這當(dāng)然不用說），但它們似乎也活得更長。這些初步的結(jié)果似乎在暗示什么，但還不能得出決定性的結(jié)論，因每個實(shí)驗(yàn)中的動物數(shù)量很少，研究者也沒有嚴(yán)格控制它們飲食中的熱量、蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)。不過，這一發(fā)現(xiàn)足以引起美國康奈爾大學(xué)畜收學(xué)助理教授克萊夫?麥凱的興趣，他開始著手進(jìn)行第一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)的規(guī)模也足以給出令人信服的結(jié)果。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">麥凱將106只大鼠分成3組，一組大鼠可以隨意吃自己喜歡的食物，一組在斷奶后立即開始限制飲食，另一組則在兩周的大吃大喝后被限制了飲食。重要的是，與之前的工作相比，麥凱盡可能保持了客觀條件的穩(wěn)定：被迫節(jié)食的大鼠也會獲得所需的維生素和礦物質(zhì)。與第一組相比，它們攝入食物的唯一區(qū)別是卡路里的數(shù)量。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>這項(xiàng)研究創(chuàng)造了大鼠壽命的紀(jì)錄。營養(yǎng)充足組里最長壽的雄鼠活了927天；而后面兩個限制飲食的組中，最長壽的雄鼠活了1321天，相當(dāng)于最大壽命延長了40%。飲食限制組中雄性大鼠的平均壽命幾乎翻了一倍，從營養(yǎng)充足組的483天增加到894天。</u></b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">限制飲食后，大鼠不僅活得更長，而且更健康。研究人員解剖了死去的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，被限制飲食的大鼠的肺部和腎臟狀況看起來更好。當(dāng)時研究者已經(jīng)知道，限制食物攝入可以降低大鼠和小鼠的癌癥發(fā)病率，麥凱的研究結(jié)果則更進(jìn)一步：在實(shí)驗(yàn)快結(jié)束時，被限制飲食的大鼠中沒有一只患上腫瘤，而且它們看起來也更為健康?！霸趲讉€月內(nèi)，那些快速生長的大鼠毛發(fā)很快變得粗糙，而生長遲緩的大鼠的毛發(fā)則保持細(xì)膩柔滑，”他在1934年的一篇論文中寫道。這些結(jié)果非常清楚地表明，衰老過程可以減緩，這可是人類歷史上千年以來一直夢寐以求的事情。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">但是，這些發(fā)現(xiàn)當(dāng)時并沒有在世界各地引起反響，也沒有人對這一現(xiàn)象進(jìn)一步研究?，F(xiàn)在看來，這太令人震驚了，畢竟這是人類歷史上第一次觀察到減緩衰老的過程，為什么沒有受到重視呢？這可能是因?yàn)樵?0世紀(jì)30年代，老齡化并不是主要問題，增長和發(fā)展才是。當(dāng)時，美國人的預(yù)期壽命才剛剛達(dá)到60歲，人們更關(guān)注的是嬰兒死亡率。科學(xué)家們研究的重點(diǎn)是確保人們有健康的童年，而不是健康的老年。在1935年的論文中，麥凱不光探討了飲食對大鼠壽命的影響，還更多地關(guān)注了對生長發(fā)育的影響。在接下來的幾十年里，麥凱等科學(xué)家進(jìn)行了一系列研究，繼續(xù)探索了飲食、健康和長壽之間的聯(lián)系。但直到50年后，飲食限制（簡稱DR）才最終得到適當(dāng)?shù)难芯俊?lt;/b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">后續(xù)研究表明，這絕不是只發(fā)生在大鼠身上的怪事，而是生物學(xué)中最普遍的現(xiàn)象。有相當(dāng)多的物種都能通過飲食限制延長壽命。已經(jīng)成功的有：酵母（做面包和啤酒的過程中發(fā)揮作用的微生物）；線蟲；蛹類、蜘蛛和蚱蜢；孔雀魚和鱒魚；小鼠、大鼠、倉鼠、狗，也許還有恒河猴（為什么說“也許”，后面會解釋）。不過，在限制某些生物的飲食時，需要發(fā)揮一定的創(chuàng)造力，用一些獨(dú)特的方法，尤其小動物。比如，線蟲在培養(yǎng)皿里會四處游蕩，吞食周圍的細(xì)菌，所以研究者必須使用更薄的培養(yǎng)基，還要加入抗生素阻止細(xì)菌繁殖，不然它們還是可以大吃大喝。我最喜歡水蚤的例子：它們的食物通常是含有糞便的水，用池塘水稀釋后，它們的壽命延長了 69%。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這種效應(yīng)有著令人難以置信的普遍性，從單細(xì)胞到復(fù)雜的哺乳動物都能通過限制飲食來延緩衰老，這也是“進(jìn)化保守”的一個例子。這意味著，生物體對食物減少的反應(yīng)從遠(yuǎn)古時代就開始了，這是一種基本的生物學(xué)準(zhǔn)則，即使生命不斷進(jìn)化出各種形式，它也一直保存在每種生物體內(nèi)。這種效應(yīng)也讓人產(chǎn)生了遐想：從稀釋糞水中的水蚤到定量飲食的狗，如果它們都能活得更長、更健康，那么這種方法是否適用于人類？</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不過，還有一個問題：盡管DR效應(yīng)在進(jìn)化上是保守的，但它在不同的生物體中效果差異很大。在DR條件下，各種生物的壽命延長數(shù)據(jù)是：酵母（原本壽命5天）——300%；‘秀麗隱桿線蟲—85%；果蠅——66%；小鼠——65%；鼠狐猴（它們是靈長類動物，屬于人類的遠(yuǎn)親，體重只有50克，壽命一般是6年）50%；大鼠——85%左右（如上文所述）；而狗只有16%。由于成本和可行性的原因，科學(xué)家沒有在許多大型長壽動物身上做實(shí)驗(yàn)，所以這些統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)中的隱藏趨勢難以推廣到人類身上。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">最近兩項(xiàng)研究得出的結(jié)論可能已經(jīng)解決了這場爭論。實(shí)驗(yàn)的對象是人類在進(jìn)化上的近親恒河猴，最長壽命約為40年。好消息是，在這兩項(xiàng)研究中，DR似乎確實(shí)增加了健康壽命。但是實(shí)驗(yàn)也表明，DR對壽命的影響較為模糊，沒有出現(xiàn)像線蟲、大鼠或鼠狐猴那樣令人印象深刻的結(jié)果。而相關(guān)人體研究的持續(xù)時間太短，盡管被試者的血壓、膽固醇水平和炎癥等短期健康指標(biāo)似乎確實(shí)有所改善，但無法就壽命（或健康壽命）給出任何明確的答案。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們將在第10 章再次提到恒河猴，并討論是否人人都應(yīng)該實(shí)踐DR。但是，就目前而言，這還不足以下定論。隨著生物體在大小、壽命和復(fù)雜性方面接近人類，DR的效果似乎有減弱的趨勢。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>撇開任何先進(jìn)的生物學(xué)論點(diǎn)不談，考慮到世界各地飲食的多樣性，如果DR能將人類壽命延長一倍，或者飲食的適度差異對健康和長壽的影響比我們實(shí)際觀察到的要大得多等，我們現(xiàn)在肯定會注意到，一些苦行僧教徒的壽命是其他人的兩倍，但事實(shí)上并沒有。</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">雖然關(guān)于猴子和人類的飲食爭論仍在繼續(xù)，但DR在生物老年醫(yī)學(xué)史上具有重大意義。麥凱和其他人的實(shí)驗(yàn)的基本貢獻(xiàn)是表明衰老可以減緩。它證明了一個關(guān)鍵事實(shí)，如果沒有它，很難讓持懷疑態(tài)度的科學(xué)家相信衰老是值得研究的。最近，在科學(xué)家破譯衰老如何在生物學(xué)機(jī)制下發(fā)揮作用方面，DR也扮演了關(guān)鍵角色。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">在過去的幾十年里，科學(xué)家對DR的研究重新產(chǎn)生了興趣，有分子生物學(xué)這個新工具的加持，他們研究了攝入食物不足時生物體內(nèi)會發(fā)生什么。這些礦究的結(jié)果切實(shí)地告訴我們，為什么不同生物對DR的反應(yīng)具有普遍性：從酵母到人類，實(shí)現(xiàn)它的分子機(jī)制在每個物種中幾乎一樣。當(dāng)這些生物吃東西時，它們體內(nèi)幾乎相同的分子檢測器和信號系統(tǒng)會提醒細(xì)胞：注意攝入的營養(yǎng)物質(zhì)，好好利用它們（儲存一些以備后用，其余的立即用于構(gòu)建新的細(xì)胞成分等）。在缺乏營養(yǎng)物質(zhì)的情況下，該系統(tǒng)則轉(zhuǎn)而告訴細(xì)胞：原材料較少，要控制新成分的制造，好讓自己能堅(jiān)持下來。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">為什么對低食物攝入量的反應(yīng)在進(jìn)化過程中被保留了下來？最流行的說法基于一次性體細(xì)胞理論，并圍繞著動物如何權(quán)衡維持自身和繁殖后代的競爭性能量需求而展開。如果你發(fā)現(xiàn)自己食物不多，并且只能在維持自身和繁殖后代中選擇一個，那么顯而易見應(yīng)該選擇前者。與其孤注一擲地把卡路里完全揮霍在繁殖上，你還是應(yīng)該先活下去，或許將來有一天能繼續(xù)繁殖；這也意味著在饑荒期間，你不會想生孩子并看著他立即死去。因此，進(jìn)化選擇了那些在困難時期分配更多資源來維持自身的動物，從而減緩衰老過程。當(dāng)食物再次充足時，繁殖就會回到優(yōu)先地位，衰老恢復(fù)到原來的速度。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們將在本書后面遇到一些分子“主角”，比如人們熟知的胰島素（負(fù)責(zé)維持血糖水平，如果人體制造或探測胰島素的機(jī)制出現(xiàn)了問題，就會患上糖尿?。€有很多人沒聽說過的mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）。在這些分子的影響下某些生物學(xué)變化會減緩，研究這些變化有助于我們理解衰老過程。如果沒有世界各地實(shí)驗(yàn)室里的無數(shù)饑餓的小鼠、果蛹和線蟲，我們將不會像現(xiàn)在這樣對衰老了解這么多。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">無論 DR實(shí)驗(yàn)表明了什么，它們都明確地告訴我們，衰老并不是不可避免、不可改變和不可阻擋的過程。通過這種（可能是欺騙性的）簡單干預(yù)可以改變動物衰老的速度。為什么生物老年學(xué)革命以前沒有發(fā)生？可能是學(xué)術(shù)上的原因。DR以及本書中將提到的其他可能治療方法都無可爭議地證明衰老是可以被操縱的。我們應(yīng)該感謝DR，大鼠實(shí)驗(yàn)就是最好的抗衰老藥物廣告。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">然而，一個問題仍然存在。DR確實(shí)顯示了衰老可以被控制，而無須等待后代進(jìn)化成衰老較慢的另一個物種，但破譯衰老的秘密仍然不容易。衰老仍然是一個難以理解的復(fù)雜磨損過程。我們可以讓動物的這個過程進(jìn)行得更慢，但并不能降低這種復(fù)雜性，也不能證明衰老是可以治療的。DR在生物老年學(xué)的孕育過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但它的誕生還需要另一個突破。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;"><u>如何讓線蟲活150天</u></b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">衰老生物學(xué)中一個最重要的故事發(fā)生在一個不那么美好的地方：1951年英國布里斯托爾的一個堆肥堆里。°這堆泥土里有一群蠕動著的線蟲，它們可以說是生物老年學(xué)中最有歷史意義的生命形式，將其轉(zhuǎn)變?yōu)橐婚T嚴(yán)肅的科學(xué)學(xué)科。如果沒有這群來自英國西南部的線蟲，今天我們對衰老的認(rèn)識很可能要落后幾十年。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">10年后，后來獲得諾貝爾獎的生物學(xué)家悉尼?布倫納希望找到一種可用來研究神經(jīng)發(fā)育的動物。這種動物最好很簡單，這樣研究者才有希望理解其神經(jīng)發(fā)育。在他位于劍橋的后花園的土壤里，布倫納找到了一種線蟲，并用其開始了第一個實(shí)驗(yàn)。他把這種線蟲命名為N1（1號線蟲）。但他還想從其他線蟲種群中找到最適合的選手，以繼續(xù)開展研究。來自布里斯托爾堆肥堆的線蟲成最終的贏家，隨后被命名為 N2，比它完整的名字秀麗隱桿線蟲（拉丁學(xué)名Caenorhabdiris elegans，簡稱C. elegans）簡潔多了。這些線蟲是毫米級長度、身體透明的微小蠕蟲，肉眼幾乎看不到，如今卻是地球上最成功的一種“模式生物”。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">模式生物是現(xiàn)代生物學(xué)中一類重要的工具。這些生物被廣泛運(yùn)用于從藥物研發(fā)到驗(yàn)證天馬行空的生物學(xué)理論等多種應(yīng)用場景。使用模式生物的目的是從概念上和實(shí)驗(yàn)上簡化問題，將收集到的發(fā)現(xiàn)推廣到像人類這種更復(fù)雜、更難礦究的生物體上。衰老生物學(xué)（以及許多其他領(lǐng)域）經(jīng)典的4種模式生物研究對象分別是酵母、線蟲、果蛹和小鼠，與人類在生物學(xué)上的相似性逐漸上升。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">線蟲同小鼠或人之間的關(guān)鍵區(qū)別顯而易見：它是一種小得多的動物。它們并沒有數(shù)萬億個細(xì)胞，只由不到1000個細(xì)胞組成。這種極小的身體可以讓我們掌握每個細(xì)胞的行。一個名為Open Wor（開放線蟲）的項(xiàng)目試圖通過計(jì)算機(jī)模擬來構(gòu)建秀麗隱桿線蟲細(xì)胞水平的生命活動。但以人作研究對象的話，這目前還只能是一個夢想。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">線蟲在實(shí)驗(yàn)上的優(yōu)勢也是巨大的。研究人類的實(shí)驗(yàn)太過復(fù)雜且不方便，時間周期太過冗長，甚至?xí)l(fā)倫理上的災(zāi)難，而秀麗隱桿線蟲就完全沒有這些問題。這些蠕蟲發(fā)育長大、繁殖，最終死亡，整個生命周期只有短短的幾周，這大大加快了實(shí)驗(yàn)的速度。你可以在實(shí)驗(yàn)室里的一個小培養(yǎng)皿里用完全相同的條件培育數(shù)十條線蟲，人類可不喜歡遭到類似的對待。我們也可以改造線蟲的遺傳基因，并檢查改造的后續(xù)結(jié)果，而沒有任何倫理上的顧慮。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">歷史上第一個線蟲實(shí)驗(yàn)沒有如今現(xiàn)代科學(xué)精準(zhǔn)的基因編輯和測序技術(shù)，聽起來顯得極其原始且隨意。那時候的方法是：將一些N2線蟲（N2線蟲至今仍被當(dāng)作秀麗隱桿線蟲的標(biāo)準(zhǔn)品系，就像是線蟲中的HB鉛筆）用一種令人厭惡的化學(xué)藥物處理一下，這種藥物會引起DNA的隨機(jī)突變；收集數(shù)千個由這些線蟲產(chǎn)下的帶有突變的卵，培育成成蟲；再將每一條成蟲培育出幾十個遺傳信息相同的副本；最后檢查這些隨機(jī)突變的線蟲身上是否發(fā)生了有趣的事情。你需要觀察它們幾周，看看它們能活多久。如果這些突變體中有比正常線蟲壽命更長的個體，那它們DNA 中發(fā)生的任何變化都可能有助于我們解析長壽的遺傳基礎(chǔ)。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">1983年，科學(xué)家邁克爾.克拉斯開始對這個方案失去信心。線蟲、果蛹和小鼠，與人類在生物學(xué)上的相似性逐漸上升。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">線蟲同小鼠或人之間的關(guān)鍵區(qū)別顯而易見：它是一種小得多的動物。它們并沒有數(shù)萬億個細(xì)胞，只由不到1000個細(xì)胞組成。這種極小的身體可以讓我們掌握每個細(xì)胞的行。一個名為Open Wor（開放線蟲）的項(xiàng)目試圖通過計(jì)算機(jī)模擬來構(gòu)建秀麗隱桿線蟲細(xì)胞水平的生命活動。但以人作研究對象的話，這目前還只能是一個夢想。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">線蟲在實(shí)驗(yàn)上的優(yōu)勢也是巨大的。研究人類的實(shí)驗(yàn)太過復(fù)雜且不方便，時間周期太過冗長，甚至?xí)l(fā)倫理上的災(zāi)難，而秀麗隱桿線蟲就完全沒有這些問題。這些蠕蟲發(fā)育長大、繁殖，最終死亡，整個生命周期只有短短的幾周，這大大加快了實(shí)驗(yàn)的速度。你可以在實(shí)驗(yàn)室里的一個小培養(yǎng)皿里用完全相同的條件培育數(shù)十條線蟲，人類可不喜歡遭到類似的對待。我們也可以改造線蟲的遺傳基因，并檢查改造的后續(xù)結(jié)果，而沒有任何倫理上的顧慮。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">歷史上第一個線蟲實(shí)驗(yàn)沒有如今現(xiàn)代科學(xué)精準(zhǔn)的基因編輯和測序技術(shù)，聽起來顯得極其原始且隨意。那時候的方法是：將一些N2線蟲（N2線蟲至今仍被當(dāng)作秀麗隱桿線蟲的標(biāo)準(zhǔn)品系，就像是線蟲中的HB鉛筆）用一種令人厭惡的化學(xué)藥物處理一下，這種藥物會引起DNA的隨機(jī)突變；收集數(shù)千個由這些線蟲產(chǎn)下的帶有突變的卵，培育成成蟲；再將每一條成蟲培育出幾十個遺傳信息相同的副本；最后檢查這些隨機(jī)突變的線蟲身上是否發(fā)生了有趣的事情。你需要觀察它們幾周，看看它們能活多久。如果這些突變體中有比正常線蟲壽命更長的個體，那它們DNA 中發(fā)生的任何變化都可能有助于我們解析長壽的遺傳基礎(chǔ)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">1983年，科學(xué)家邁克爾.克拉斯開始對這個方案失去信心。他花了幾年時間篩選了8000株不同的線蟲突變體進(jìn)行測試，只找到了8種比正常壽命更長的線蟲，然而這些線蟲長壽的原因似乎都很無趣。其中兩個品系自發(fā)地進(jìn)入了一種線蟲特有的休眠幼蟲形式，被稱為耐久（dauer）期，這看起來像是在作弊：即便人真的能夠用類似的方式延長壽命，在一個奇怪的硬化角質(zhì)層的包裹中多活幾十年，可能也不會是大多數(shù)人愿意的。另一個品系則在找尋食物并向其移動方面存在峽陷。其他5個品系在顯微鏡下都表現(xiàn)得昏昏欲睡?？死拐J(rèn)為后6種品系由于嗅覺障礙或嗜睡，進(jìn)食量低于野生型N2線蟲。少吃可以讓動物活得更久是今天的共識，所以他的研究工作實(shí)際上是通過一條極其費(fèi)力且遷回的遺傳學(xué)方法重新發(fā)現(xiàn)了飲食限制。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">克拉斯沒有找到長壽的線蟲突變體也符合那個時代對衰老的認(rèn)識。當(dāng)時人們認(rèn)為，衰老應(yīng)當(dāng)是由多個不同的基因?qū)е碌?，這些基因在生物體的DNA里累積，可能是出于偶然，也可能是因?yàn)樗鼈冊谏矬w年輕時賦予了它們優(yōu)勢，但這些突變在生物晚年產(chǎn)生了可怕的影響。當(dāng)時人們認(rèn)為肯定有幾十個甚至幾百個這樣的基因，它們都會削弱年老生物的生存概率。如果單一的長壽基因就可以極大地影響壽命，進(jìn)化為什么不把它調(diào)到最大，產(chǎn)生超級長壽的生命呢？如果是這樣的話，我們應(yīng)該偶爾能看到因帶有長壽突變而壽命遠(yuǎn)超其他人的人才對。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">克拉斯的結(jié)果似乎證實(shí)了這樣一種想法：通過限制飲食的“后門”可以延長線蟲的壽命，而少數(shù)幾個基因突變卻不行。所以最終他沮喪地放棄了學(xué)術(shù)研究。但他的同事湯姆?約翰遜（TomJohnson）以非凡的毅力繼續(xù)探索。約翰遜希望線蟲的壽命延長是客觀存在的，也希望他可以增加之前研究方案中研究對象的數(shù)量，以證明衰老是由多個不同基因控制的。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">他注意到這些誘發(fā)突變的化學(xué)藥物通常會給每條線蟲的DNA帶來大約20個錯誤，因此這些長壽線蟲很可能具有多個基因改變，其中有些對壽命產(chǎn)生的是積極的影響，有些是消極的影響，但這些影響都有待研究。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">他的第一步是確定線蟲的進(jìn)食障礙對長壽是否很重要。他首先用N2線蟲培育突變體，那時可沒有今天成熟的基因組測序，所以這個過程是鑒定出影響長壽的基因的極其艱辛且長過程的第一步。他成功培育出一批壽命很長的線蟲，但它們的飲食和其他正常的線蟲沒有什么區(qū)別。也就是說，他用N2線蟲品系培育了一批長壽且營養(yǎng)良好的線蟲，排除了飲食限制的影響。然而令他吃驚的是，這批線蟲和N2品系交配所產(chǎn)生的下一代的壽命卻是正常的。對這一結(jié)果最簡單的解釋是，實(shí)驗(yàn)觀察到的壽命延長是由單個基因負(fù)責(zé)的。①如果有許多基因參與其中，延壽的效應(yīng)不太可能在第一代就徹底消失，一般來講雜交后下一代線蟲的壽命會介于N2 和長壽突變體二者之間。另外，長壽突變體內(nèi)部的交配也并沒有產(chǎn)生壽命更長的下一代，表明這類長壽突變體存在相同或非常相似的基因突變。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">最終，約翰遜確信，這些線蟲的長壽確實(shí)是由一個基因控制的。他在1988年發(fā)表了這一發(fā)現(xiàn)，并將該基因命名為age-1。它的效果非常顯著：這些線蟲的壽命從兩周增加到三周，增加了50%。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這相當(dāng)于發(fā)現(xiàn)了一個使人類的壽命從80歲增加到120歲的突變。遺憾的是他并沒能成功說服其他生物學(xué)家。許多生物學(xué)家認(rèn)為這項(xiàng)工作可能是錯誤的，或者只是線蟲身上特有的一種現(xiàn)象，很難拓展到其他物種上去。即使約瀚遜的發(fā)現(xiàn)是真的，也有理由懷疑這背后更深層次的意義。age-1突變體除了壽命長之外，生育能力也大大降低。約翰遜并沒有挑戰(zhàn)衰老的進(jìn)化理論，只是提供了一個一次性體細(xì)胞理論的完美例子。”單一基因就能夠延長壽命，但其作用方式是將資源從繁殖能力轉(zhuǎn)移到體細(xì)胞的維持上。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">雖然age-1 線蟲的發(fā)現(xiàn)一開始并沒有引起廣泛關(guān)注，但它確實(shí)點(diǎn)燃了衰老研究的導(dǎo)火索。約翰遜的發(fā)現(xiàn)鼓勵了另一位研究線蟲的生物學(xué)家辛西婭?凱尼恩（Cynthia Kenyon）繼續(xù)尋找更多長壽基因。1993年，她發(fā)現(xiàn)了另一個在今天的線蟲研究領(lǐng)域家喻戶曉的長壽基因突變daf-2。daf-2也是在隨機(jī)突變實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的，帶有da/-2突變的線蟲特別容易進(jìn)人長壽的耐久期。凱尼恩用實(shí)驗(yàn)表明，如果用低溫飼養(yǎng)阻止線蟲轉(zhuǎn)變成耐久期幼蟲，它們的壽命也會比正常線蟲更長。讓線蟲能夠維持幾個月的耐久期以等待更有利的生活條件的機(jī)制，其實(shí)對成蟲的延壽也同樣有效。daf-2突變體的壽命是正常線蟲的兩倍，這也是一個令人吃驚的結(jié)果。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">進(jìn)一步的研究表明，age-1和daf-2突變體確實(shí)延緩了衰老過程。兩周大的N2線蟲已經(jīng)進(jìn)人暮年，它們形容枯槁、步履維艱、垂垂待斃，而同樣年齡的長壽突變體則看起來年輕且活力四射，敏捷地四處游走。這種差別非常顯著，即便沒有受過專業(yè)訓(xùn)練的人也能在顯微鏡下清楚地分辨。這些長壽突變體要等到幾周后，在臨近死亡時才開始出現(xiàn)衰老的癥狀。所以，這些突變不僅可以延長壽命，還可以減緩衰老過程本身的特征。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">age-1 可能被認(rèn)為是線蟲生物學(xué)的一個特例，然而第二個基因daf-2 的作用機(jī)制則更合理，對線蟲的延壽效果也更顯著，從而消除了之前對age-1的那些疑慮。這一發(fā)現(xiàn)的科學(xué)重要性是顯而易見的：飲食限制實(shí)驗(yàn)已經(jīng)表明衰老可以被操控，但通過改變單個基因來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)實(shí)在令人震驚。為什么一個基因能對與衰老有關(guān)的所有特征產(chǎn)生如此巨大的影響？</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">不過這一發(fā)現(xiàn)帶來的更大影響可能是文化方面的。這一發(fā)現(xiàn)打開了用現(xiàn)代遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的精密技術(shù)研究衰老的大門。衰老不再是一個混亂到無法研究的過程：既然你可以通過精確地改變單個基因來控制衰老，那么科學(xué)家就有可能對衰老進(jìn)行系統(tǒng)的干預(yù)，進(jìn)而解碼衰老的秘密。這一發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義，它表明我們不僅可以控制衰老，而且有可能真正地理解衰老。以前被視科學(xué)死胡同的衰老研究，現(xiàn)在煥發(fā)出了新生，成為萬眾矚目的焦點(diǎn)。針對衰老的現(xiàn)代科學(xué)研究在此刻誕生了。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">age-1和daf-2的故事并沒有就此結(jié)束。它們引發(fā)了線蟲遺傳學(xué)領(lǐng)域的一場“淘金熱”，促使研究人員發(fā)現(xiàn)了更多能夠影響衰老的突變體。線蟲的壽命紀(jì)錄不斷地被攜帶不同基因突變的線蟲突變體打破。但巧合的是，目前壽命紀(jì)錄的保持者還是age-1。這其實(shí)和20世紀(jì)80年代克拉斯找到的是同一個基因，但突變的形式有所不同。攜帶這種突變的線蟲平均可以活150天1—比N2品系線蟲的壽命延長了10倍，這個效果令人膛目結(jié)舌。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)持續(xù)了將近9個月，最頑強(qiáng)的age-1（mg44線蟲活了270天才死去。做一個不太貼切的對比，這大致相當(dāng)于人類活了1500年。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這個實(shí)驗(yàn)是在2005年前后進(jìn)行的，這恰好是DNA測序的黃金時代，因此我們現(xiàn)在對age-1（mg44）有了更驚人的認(rèn)識。引起這種令人難以置信的長壽的突變僅僅源于單個DNA字母的變化：age-/基因包含1161個破基，其中一個位置上的G被A取代了。這造成的結(jié)果是DNA上一個TGG的序列變成了TGA，后者在DNA語言里的意思是“結(jié)束了，停止閱讀”。這樣突變形成的AGB-1 蛋白只有正常大小的1/3，它并不完整，缺少了關(guān)鍵的部分。這種被截短的蛋白質(zhì)完全無法正常行使功能，就如同汽車只有前面1/3的部分，有1.33個輪子和一些發(fā)動機(jī)的零散部件，根本不能被稱 一輛汽車。以前的age-1 突變體只是降低了編碼蛋白質(zhì)的工作效率，所以效果沒有那么明顯，但age-/（mg44）突變使其編碼的蛋白質(zhì)完全缺失，從而顯著地延長了線蟲的壽命。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">AGB-1究竟是什么可怕的毒藥，它的存在竟然會將線蟲的壽命縮短到1/10？為什么線蟲會在它們的細(xì)胞內(nèi)生產(chǎn)這種致命的東西？辛西婭-凱尼恩曾將dof2稱為“死神”1'，這樣一比age-1簡直算得上是終結(jié)者與成吉思汗的結(jié)合了。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">后來，研究者發(fā)現(xiàn)，age-1 和da/-2 都參與了線蟲感受環(huán)境食物水平變化的反應(yīng)機(jī)制，這是生命體進(jìn)化出的一種應(yīng)對飲食限制的反應(yīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。DAF-2是一種胰島素受體分子，它從細(xì)胞表面伸出來，可以識別并結(jié)合胰島素。前面提到，胰島素是一種重要的激素，負(fù)責(zé)控制人體的血糖水平。胰島素會告訴身體細(xì)胞在我們用餐后是該使用還是儲存血液中的營養(yǎng)物質(zhì)。線蟲有40種類似胰島素的分子，這類蛋白質(zhì)發(fā)揮著類似的作用。當(dāng)發(fā)現(xiàn)周圍環(huán)境有可供使用的營養(yǎng)物質(zhì)時，這些分子會讓細(xì)胞做出一些改變。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">如果DAF-2受體檢測到胰島素，就表明食物充足，于是它們就可以啟動生長和繁殖等過程來產(chǎn)生后代。如果沒有檢測到胰島素，就表明采取行動的時間很緊迫：如果你是一條年輕的線蟲，可能得花點(diǎn)兒時間轉(zhuǎn)變耐久期幼蟲；如果你是一條成蟲，機(jī)體就會啟動維持線蟲身體的過程，希望在饑荒中存活下來。DAF-2受體檢測到胰島素后，AGE-1蛋白會在身體里傳播好消息，開始快速繁殖（同時也伴隨著快速老化）的過程。如果你把DAF-2想象成胰島素推動加速生長、繁殖和老化的油門踏板，那么AGB-1 就是將踏板連接到油門（隨后油門將燃料注人發(fā)動機(jī)）的裝置。不管你是每下踏板還是斷開連接器，胰島素都無法踩到油門，衰老也就會減慢。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這類基因改變的最終結(jié)果是線蟲細(xì)胞以為發(fā)生了饑荒并做出相應(yīng)變化，但實(shí)際上食物可能很豐富。因此，從某種意義上說，當(dāng)年克拉斯的理論是對的—這些基因改變正是通過后門實(shí)現(xiàn)了飲食限制，獲得了我們在本章前面探討的大幅減少飲食的許多好處。不同之處在于，這是一扇令人著迷的分子水平的后門。透過這扇門，我們并不僅僅能用一種笨拙迂回的方法來真實(shí)減少線蟲的食物消耗，更重要的是可以深入了解衰老是如何在細(xì)胞水平上實(shí)現(xiàn)的。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">線蟲當(dāng)然應(yīng)該在衰老研究歷史上占有一席之地，但我們也不能把這些長壽的線蟲當(dāng)成靈丹妙藥。進(jìn)化保守性使得我們密切關(guān)注有關(guān)模式生物的研究發(fā)現(xiàn)。很顯然我們和酵母、線蟲、蠅類以及小鼠在很多方面都有所不同，但這些模式生物之間，以及它們同我們?nèi)祟愔g其實(shí)有著大量類似的生物學(xué)基礎(chǔ)。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">在長壽線蟲突變體中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因就是這樣一種各個物種身上都有的特征。在長壽的酵母、果蠅和小鼠的突變體品系中也發(fā)現(xiàn)了胰島素信號通路和生長激素的突變。比如生長激素受體基因突變的菜倫（Laron）小鼠，其中壽命最長的一只只差一周就活到了5歲。"由于這種突變影響了生長激素，所以帶有這種突變的小成熟得更慢，個頭也比沒有突變的小鼠要小得多，但是它們的壽命更長，健康狀況也更好。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">事實(shí)上，萊倫小鼠是為了模擬基因突變引起的一種人類疾?。ㄈR倫綜合征"）而人為改造的突變體。這種基因突變在厄瓜多爾偏遠(yuǎn)村莊的人身上廣泛存在，使得那里的村民們身材非常矮小，通常只有一米左右。但這里的人幾乎不得癌癥和糖尿病。遺憾的是，目前很難弄清楚這類突變是否會使人類像線蟲和小鼠一樣獲得長壽的益處，以及這類突變是否與萊倫綜合征患者鮮少患上癌癥和糖尿病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，萊倫綜合征患者的平均壽命幾乎和普通人沒有差別，但他們70%的死亡原因都與衰老無關(guān)，其中13%死于酗酒，20%死于意外事故。目前尚不清楚，如果沒有這些顯著降低預(yù)期壽命的非自然因素，他們的壽命是否會更長。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">這類胰島素信號通路和生長激素的基因突變有點(diǎn)兒像在遺傳上實(shí)現(xiàn)了飲食限制，而并不需要真正去限制飲食：它們使得細(xì)胞認(rèn)力食物的櫥柜空空如也，但實(shí)際情況可能并不是這樣。盡管“死神”或“成吉思汗”是一種有趣且形象的比喻描述，但age-1 和daf-2并沒有掌控著生物的死亡，而是一種非常重要的生存機(jī)制，使得線蟲、小鼠和人類能夠通過改變新陳代謝去適應(yīng)不斷變化的外部環(huán)境條件。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">我們之所以知道這些基因?qū)ι鎭碚f如此重要，也多虧了線蟲實(shí)驗(yàn)：比較突變線蟲和野生型線蟲間的競爭，你就能迅速理解為什么生物體需要這些“死神”基因。研究者在同一塊瓊脂平板上同時培養(yǎng)N2線蟲和age-1突變體線蟲，通過改變平板上的食物水平模擬線蟲在自然環(huán)境下可能遵遇的饑荒，N2（具有完好無損的“死神”基因）迅速碾壓了它們的突變體鄰居?！把芯空咭灿酶咏€蟲真實(shí)生活環(huán)境的土壤進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn)，同時培養(yǎng)daf-2突變體與N2線蟲，結(jié)果壽命更長的同樣是野生型，而不是突變線蟲。與以往一樣，進(jìn)化總是做著權(quán)衡和取舍。在上面描述的這種情況下，自然產(chǎn)生的N2線蟲犧牲了舒適環(huán)境下更長的壽命，換取了真實(shí)世界里更可靠的壽命和更好的繁殖潛力。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">基因突變賦予線蟲的超長壽命是在特殊實(shí)驗(yàn)室環(huán)境里實(shí)現(xiàn)的，在這種環(huán)境下，共同生活的線蟲具有完全一致的基因，也不存在競爭。這通常表明本書討論的一些延長生命和保持健康的干預(yù)措施可能在現(xiàn)實(shí)世界中并不實(shí)用，因?yàn)檎鎸?shí)世界的條件不像實(shí)驗(yàn)室那樣舒適，生命會受到各方面因素的威脅，所以時刻需要上文提到的權(quán)衡和取舍。然而，這一差別也可以用更樂觀的視角來看待。至少在富裕國家，人們享有公共衛(wèi)生、醫(yī)療保健和穩(wěn)定的食物供應(yīng)等福利，這使得我們更像是培養(yǎng)皿中的線蟲，過著嬌生慣養(yǎng)的生活，而不像土壤里的線蟲、野生動物或是史前人類那樣孤立地面對自然災(zāi)害。我們實(shí)際上生活在一個人類自己建造的巨大實(shí)驗(yàn)室環(huán)境里，在這樣的環(huán)境中，我們通過自然選擇，了適應(yīng)環(huán)境而進(jìn)化出來的基因不一定是最優(yōu)的。也許我們可以像實(shí)驗(yàn)室工作臺上的線蟲一樣，通過改變衰老速度來獲得壽命的增益。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">盡管在線蟲中發(fā)現(xiàn)的某個特定基因也許不太可能直接用于改善人類壽命，但它們對生物老年學(xué)這門學(xué)科誕生卻是十分重要的。幾十年來，衰老一直被認(rèn)為是一個不可能通過實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)來研究的復(fù)雜過程，但現(xiàn)在我們發(fā)現(xiàn)它可以通過一個基因的改變甚至是DNA一個字母的改變來控制。這意味著，衰老可以被實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)牢牢地掌控。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">生物學(xué)家解決問題時最喜歡用的一種方法就是使模式生物的基因發(fā)生突變。你可以把它想象成替換或完全移除汽車引擎里的一個部件，然后看看會發(fā)生什么。后續(xù)的結(jié)果可能會告訴你該部件的用途，以及它如何影響它所連接的其他部件，最終讓你明白引擎是如何工作的。這樣研究機(jī)器可能是一種非常低效的辦法：很多時候可能只能得到機(jī)器停止工作的結(jié)果，而你對組件的功能一無所知。</b></p><p class="ql-block"><br></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">但生物系統(tǒng)極其復(fù)雜又相互關(guān)聯(lián)，且在進(jìn)化中形成了各種冗余層級，這使得它們能夠耐受微小的改變，而這些微小的改變可能產(chǎn)生更令人驚訝的結(jié)果，例如壽命的大幅增加。</b></p><p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">既然可以通過單個基因的變化顯著地改變壽命，那么我們就能夠提出大量新的問題。這個長壽基因有什么作用？它與什么基因協(xié)作？如果同時讓這些基因發(fā)生突變，效果會變大、變小還是完全沒有效果？通過這些線索，生物學(xué)家面對衰老不再像以前那樣毫無頭緒，而是可以用一種更系統(tǒng)的方式開始研究衰老背后的因素?，F(xiàn)在我們知道有超過1000個基因可以延長不同生物體的壽命2，而秀麗隱桿線蟲擁有600個這樣的基因。</b></p> <p class="ql-block"><b style="font-size:22px;">因此，這些餅究發(fā)展標(biāo)志著一個全新領(lǐng)域的開始，即我們可以干預(yù)衰老、刺激衰老、研究衰老。過去，研究衰老被看作一種奇怪的消遣，被主流生物學(xué)研究漠視，甚至被人當(dāng)作自己放棄了研究生涯，今天這些偏見都不復(fù)存在了，我們終于可以回答什么是衰老這個古老的問題了。衰老不再被看作進(jìn)化尺度上的生物體的身體狀況惡化過程的集合，而是被明確為細(xì)胞和分子水平發(fā)生了哪些基本層面上的變化，有哪些上升，有哪些下降，哪些可能是原因，而哪些是結(jié)果。從科學(xué)的角度來看，這實(shí)在太令人興奮了，但更關(guān)鍵的是我們是否有希望治療衰老。接下來，我將討論這個方向上激動人心的科學(xué)新發(fā)現(xiàn)。</b></p>