<p class="ql-block"> 當(dāng)漸凍癥患者及其家屬在與病魔的漫長(zhǎng)抗?fàn)幹懈械狡v時(shí)，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域傳來了振奮人心的消息：又一個(gè)漸凍癥“潛在治療靶點(diǎn)”被發(fā)現(xiàn)！這一突破如同在黑暗中亮起的一盞燈，給無數(shù)人帶來希望。但在激動(dòng)之余，我們也不禁思考，從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)到真正攻克漸凍癥，究竟還有多少路要走？</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)：漸凍癥研究的“新希望”</p><p class="ql-block"> 2022年，英矽智能與中外科研團(tuán)隊(duì)合作，利用人工智能平臺(tái)“PandaOmics”分析了大量漸凍癥患者的轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了28個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，其中18個(gè)在果蠅模型中驗(yàn)證有效。這些靶點(diǎn)涵蓋8個(gè)此前未報(bào)告的基因（如KCNB2、KCNS3、ADRA2B等），為藥物研發(fā)提供了新方向。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 2024年，加拿大科學(xué)家揭示了通過靶向兩種蛋白質(zhì)（RGNEF和TDP-43）的相互作用，可阻止或逆轉(zhuǎn)漸凍癥的進(jìn)展。在果蠅和小鼠模型中，該方法顯著延長(zhǎng)了壽命并改善了運(yùn)動(dòng)功能。</p><p class="ql-block"> 2025年，北京生命科學(xué)園企業(yè)神濟(jì)昌華啟動(dòng)了全球首款以TRIM72為靶點(diǎn)的基因療法SNUG01的臨床研究，初步結(jié)果顯示其安全耐受性良好，且在療效指標(biāo)及生物標(biāo)志物改善方面呈現(xiàn)積極信號(hào)。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 這些新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著漸凍癥研究從“盲人摸象”轉(zhuǎn)向“精準(zhǔn)打擊”，為藥物開發(fā)提供了更清晰的路徑。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">新靶點(diǎn)的治療機(jī)制：從理論到實(shí)踐</p><p class="ql-block">1、TRIM72靶點(diǎn)：膜修復(fù)與抗氧化</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> SNUG01療法以TRIM72為靶點(diǎn)，通過重組腺相關(guān)病毒9型（rAAV9）載體將TRIM72基因遞送至神經(jīng)元。TRIM72蛋白具有膜修復(fù)功能，可減少神經(jīng)元損傷；同時(shí)，它還能通過抗氧化和修復(fù)線粒體功能，延緩神經(jīng)元退行性病變。臨床前研究表明，該療法顯著改善了漸凍癥模型動(dòng)物的運(yùn)動(dòng)功能。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">2、RGNEF與TDP-43：蛋白質(zhì)相互作用調(diào)控</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> TDP-43蛋白在漸凍癥患者中異常聚集，形成毒性團(tuán)塊，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。而RGNEF蛋白的功能與TDP-43相反，兩者相互作用可消除TDP-43的毒性，減少神經(jīng)細(xì)胞損傷。加拿大科學(xué)家的研究顯示，通過調(diào)控這一相互作用，可顯著延長(zhǎng)漸凍癥模型動(dòng)物的壽命并改善運(yùn)動(dòng)功能。</p><p class="ql-block">3、SOD1基因突變：反義寡核苷酸療法</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 約10%的漸凍癥病例與SOD1基因突變有關(guān)。針對(duì)這一靶點(diǎn)的反義寡核苷酸（ASO）療法已在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力。ASO藥物能夠特異性地結(jié)合SOD1 mRNA，抑制其翻譯，從而減少有毒蛋白的積累，延緩疾病進(jìn)展。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">從實(shí)驗(yàn)室到臨床：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的“三座大山”</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 盡管新靶點(diǎn)層出不窮，但將其轉(zhuǎn)化為臨床可用的藥物仍面臨巨大挑戰(zhàn)。</p><p class="ql-block">1、藥物遞送難題</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 漸凍癥的病變部位在大腦和脊髓，藥物需穿越血腦屏障才能發(fā)揮作用。目前，基因療法常用的腺相關(guān)病毒（AAV）載體存在免疫原性和潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)，非病毒載體雖安全性較高，但轉(zhuǎn)染效率較低。例如，SNUG01療法通過鞘內(nèi)注射將TRIM72基因遞送至神經(jīng)元，但如何確保藥物精準(zhǔn)到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞仍是技術(shù)瓶頸。</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block">2、臨床試驗(yàn)的“樣本荒”</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 漸凍癥屬于罕見病，患者數(shù)量少且異質(zhì)性高（不同患者的遺傳背景、病程階段、臨床表現(xiàn)差異大），導(dǎo)致臨床試驗(yàn)難以在短時(shí)間內(nèi)收集到足夠樣本量。例如，F(xiàn)B1006項(xiàng)目通過構(gòu)建“臨床試驗(yàn)就緒病人隊(duì)列”（TRC），將病人的病史、血液生化、腦電/肌電、影像學(xué)、基因組等數(shù)據(jù)整合，從而精準(zhǔn)篩選入組患者，但仍需全球范圍內(nèi)科研團(tuán)隊(duì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、患者組織加強(qiáng)合作，建立大型多中心臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)。</p><p class="ql-block">3、長(zhǎng)期療效與安全性監(jiān)測(cè)</p><p class="ql-block"><br></p><p class="ql-block"> 漸凍癥患者的平均生存期僅為2至4年，藥物研發(fā)需在短時(shí)間內(nèi)評(píng)估其長(zhǎng)期療效和安全性。例如，加拿大科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的新方法在小鼠模型中僅在注射后5-6周有效，其療效的持久性尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，藥物可能引發(fā)的副作用（如免疫反應(yīng)、器官損傷）也需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)。</p>