Good綜合征

小魚(yú)

Good綜合征合并肺孢子菌肺炎一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)我們的Case 漳醫(yī)呼吸科文獻(xiàn)推送 2018-12-27 08:39摘要：目的：提高對(duì)Good綜合征并發(fā)肺孢子菌肺炎的認(rèn)識(shí)和診斷水平。方法：報(bào)道一例Good綜合征并發(fā)肺孢子菌肺炎臨床表現(xiàn)、診斷治療經(jīng)過(guò)以及轉(zhuǎn)歸。以“Good綜合征”且“肺孢子菌”為檢索詞檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)；以“Good syndrome” 或 “Good’s syndrome” 且 “pneumocystis”為檢索詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截至2018年3月。結(jié)果：46歲的女性患者，胸腺瘤切除術(shù)后3年出現(xiàn)咳嗽、咳痰、氣喘。血免疫球蛋白定量分析顯示免疫球蛋白下降，符合Good綜合征診斷。經(jīng)皮肺穿刺病理明確肺部病變?yōu)榉捂咦泳窝?。給予復(fù)方磺胺甲惡唑聯(lián)合注射免疫球蛋白治療后，患者肺部病變較前輕度好轉(zhuǎn)后出院，但在出院1月余后死亡。PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)共檢索到7篇Good綜合征合并肺孢子菌肺炎相關(guān)文獻(xiàn)，共6例患者。男性4例，女性2例，年齡43～74歲。臨床癥狀以咳嗽、氣喘、發(fā)熱為主。所有患者免疫球蛋白G均低于參考值。預(yù)后除1例死亡，其余隨訪癥狀均好轉(zhuǎn)。結(jié)論：不明原因免疫球蛋白缺陷病人應(yīng)該考慮Good綜合征可能；若Good綜合征患者肺部出現(xiàn)感染病灶，要警惕并發(fā)肺孢子菌肺炎。關(guān)鍵詞：Good 綜合征；胸腺瘤；肺孢子菌；肺炎Good 綜合征是1954年由Robert Good發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道的一種罕見(jiàn)的胸腺瘤合并免疫缺陷聯(lián)合癥狀。盡管Good 綜合征目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是WHO專(zhuān)家委員會(huì)/國(guó)際免疫學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)已經(jīng)將其歸類(lèi)為原發(fā)性免疫缺陷病的一種特殊類(lèi)型[1]。Good綜合征主要的特征是由于外周血B細(xì)胞減少或缺乏、低丙種球蛋白血癥以及細(xì)胞免疫缺陷造成細(xì)菌、真菌以及病毒條件致病的易感性增加[2]。本病較為罕見(jiàn)，本報(bào)道一例Good綜合征并發(fā)肺孢子菌肺炎（pneumocystispneumonia, PCP），同時(shí)進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，提高對(duì)該病發(fā)病機(jī)制、診斷、臨床特點(diǎn)及治療的認(rèn)識(shí)。臨床資料患者女，46歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、氣喘2個(gè)月”于2014年9月26日入院?；颊呷朐呵?個(gè)月出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰呈黃膿痰，伴氣喘、頭暈、乏力，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予抗感染、解痙平喘、利尿處理后仍氣喘明顯，為進(jìn)一步治療，來(lái)我院診治。既往3年前患者行胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)右側(cè)心膈角軟組織密度腫塊（大小約14×12×12cm）（圖1），于我院進(jìn)一步行“右胸徑路胸腺腫瘤切除術(shù)”，術(shù)后病理提示AB型胸腺瘤。體檢：身高158cm，體重50kg，體溫36.8℃，脈搏84次/分，呼吸26次/分，血壓120/80mmHg。神志清楚，急性面容，雙下肺可聞及散在干啰音，未聞及濕性啰音。實(shí)驗(yàn)室檢查：血?dú)猓核釅A度7.49，二氧化碳分壓 30.3mmHg，氧分壓 31.8mmHg；血常規(guī)、肝腎功、凝血功能正常；胸部CT提示胸腺瘤術(shù)后改變，雙肺彌漫性磨玻璃影（圖2）。入院后予高流量吸氧，哌拉西林舒巴坦（3g 3次/d）聯(lián)合莫西沙星（0.4g 1次/d）抗感染，解痙平喘等治療，但患者氣喘逐漸加劇，氧分壓持續(xù)下降，并出現(xiàn)發(fā)熱（37.7℃），予進(jìn)一步轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行機(jī)械通氣輔助呼吸，因患者病情進(jìn)展快，加用伏立康唑（0.2g 2次/d）抗真菌以及奧司他韋抗病毒（75mg 2次/d）治療。多次痰找抗酸桿菌、痰細(xì)菌培養(yǎng)、痰真菌培養(yǎng)、咽拭子甲型H1N1流感脫氧核糖核酸、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體、抗核抗體、抗可溶性抗原抗體、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性，而血免疫球蛋白定量分析顯示免疫球蛋白G（2.130g /L；參考值7.0～16.0g/L）免疫球蛋白A（0.37g/L；參考值0.7～4.0g/L）免疫球蛋白M（0.181g/L；參考值0.4～2.3g/L）均低于正常水平，進(jìn)一步檢查并未發(fā)現(xiàn)CD4 T細(xì)胞比例（67.70％；參考值26～61％)下降、CD8 T細(xì)胞比例為20.60％，CD4/CD8 T細(xì)胞比值為3.29，符合Good綜合征診斷，結(jié)合胸部CT提示雙肺彌漫性磨玻璃影，考慮合并PCP可能，予加用復(fù)方磺胺甲惡唑（1.44g 3次/d）抗感染治療以及靜脈注射免疫球蛋白（2.5g/d）治療10 d后，患者氣喘有較前好轉(zhuǎn)，并予脫機(jī)，進(jìn)一步行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺明確診斷，穿刺病理提示PCP（圖3），繼續(xù)予復(fù)方磺胺甲惡唑治療1個(gè)月，患者仍咳嗽、氣喘，但較前緩解，復(fù)查胸部CT提示雙肺多發(fā)磨玻璃影較前略吸收（圖4），建議繼續(xù)住院治療，患者因經(jīng)濟(jì)原因于2014年11月15日自動(dòng)出院。出院后電話隨訪，患者仍反復(fù)氣喘，并于出院1月余后死亡。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)以“Good綜合征”且“肺孢子菌”為檢索詞通過(guò)萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)知網(wǎng)對(duì)中文文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截至2018年3月，未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。通過(guò)手工檢索到中文文獻(xiàn)1篇[3]。以“Good syndrome” 或 “Good’s syndrome” 且 “pneumocystis”為檢索詞通過(guò)PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間截至2018年3月，共檢索到Good綜合征合并PCP相關(guān)文獻(xiàn)6篇[2,4-8]。合并中英文文獻(xiàn)，共納入6例病例。男性4例，女性2例，年齡43～74歲。臨床癥狀以咳嗽、氣喘、發(fā)熱為主。影像學(xué)改變以磨玻璃影以及廣泛分布結(jié)節(jié)為主要表現(xiàn)。所有患者免疫球蛋白G均低于參考值。預(yù)后除1例死亡，其余病人隨訪癥狀均好轉(zhuǎn)（表1）。討論：胸腺瘤患者經(jīng)常合并有多種自身免疫表現(xiàn)，如單純紅細(xì)胞再生障礙、自身免疫性溶血性貧血、重癥肌無(wú)力、低丙種球蛋白血癥等。胸腺瘤合并有成人起病的免疫缺陷稱為Good綜合征，其發(fā)病年齡多在40～50歲[2]，但也有發(fā)生于兒童的報(bào)道[9]，無(wú)明顯性別差異[10]。本例病人發(fā)病的年齡符合既往報(bào)道。文獻(xiàn)檢索的6例Good綜合征合并PCP病例年齡范圍43～74歲。免疫缺陷可發(fā)生于胸腺瘤診斷之前或之后。有文獻(xiàn)報(bào)道成人起病的低丙種球蛋白血癥患者中胸腺瘤發(fā)生率為10％[11]，而胸腺瘤患者中合并有低丙種球蛋白血癥大約為6％～11％[11,12]。Good綜合征免疫缺陷具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前至少有兩種假說(shuō)。一是基于小鼠實(shí)驗(yàn)中觀察到骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的干擾素樣的細(xì)胞因子抑制前B細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化[13]，另外胸腺基質(zhì)細(xì)胞的上清液能夠促進(jìn)B細(xì)胞的生長(zhǎng)[14]，提示胸腺有影響B(tài)細(xì)胞生長(zhǎng)以及成熟的潛能。二是胸腺瘤中的T細(xì)胞或自身抗體會(huì)抑制B細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白以及前B細(xì)胞生長(zhǎng)[15]。Good綜合征患者體液免疫以及細(xì)胞免疫均有缺陷，因此容易合并細(xì)菌、真菌、病毒機(jī)會(huì)性感染。最為常見(jiàn)的感染并發(fā)癥是呼吸道感染，尤其是莢膜細(xì)菌[2]，其他的感染還有菌血癥、白色念珠菌菌血癥、腹瀉、尿路感染以及皮膚感染等[2]。在病原學(xué)方面，Kelesidis等[10]分析了152例Good綜合征，他們發(fā)現(xiàn)流感嗜血桿菌以及假單胞菌屬是最為常見(jiàn)的致病原，而病毒感染致病原主要是巨細(xì)胞病毒感染，其中152例Good綜合征患者有32例感染了巨細(xì)胞病毒。PCP是獲得性免疫缺陷綜合征患者中常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染，但在Good綜合征患者中較為罕見(jiàn)，目前只有極少數(shù)報(bào)道，通過(guò)中英文文獻(xiàn)檢索目前發(fā)現(xiàn)6例病例[2-8]。Good綜合征原發(fā)病治療主要包括胸腺瘤切除及靜脈注射免疫球蛋白。外科手術(shù)切除胸腺瘤能夠防止胸腺瘤局部浸潤(rùn)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[16]，而腫瘤切除的完整性是其重要的長(zhǎng)期預(yù)后因素[16,17]。但是胸腺瘤切除術(shù)并不能使免疫功能得到恢復(fù)。因此免疫球蛋白替代療法是目前治療Good綜合征最有效的治療方法。適當(dāng)劑量的免疫球蛋白能夠改善B細(xì)胞缺陷所致的體液免疫缺陷癥狀。有文獻(xiàn)報(bào)道免疫球蛋白替代療法能可預(yù)防感染發(fā)生，減少住院率，降低抗生素使用[2]。一個(gè)關(guān)于免疫球蛋白治療Good綜合征的療效回顧性分析顯示30例患者中有23例呼吸道細(xì)菌感染的發(fā)生率顯著減少[2]。通過(guò)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)6例Good綜合征合并PCP，所有病例治療均以靜脈注射免疫球蛋白聯(lián)合抗感染治療（復(fù)方磺胺甲惡唑），其中有5例病例治療后癥狀得到緩解。本例病人通過(guò)靜脈補(bǔ)充免疫球蛋白聯(lián)合復(fù)方磺胺甲惡唑抗感染治療，患者癥狀有較前緩解，但胸部CT并沒(méi)有完全吸收，仍有氣喘發(fā)作，出院后短時(shí)間死亡。我們認(rèn)為該例免疫球蛋白用量不足以及抗PCP療程不足有關(guān)。Wang等[5]報(bào)告了一例Good綜合征的病人并發(fā)PCP以及播散型巨細(xì)胞病毒感染，周期性給予靜脈注射免疫球蛋白，劑量為500 mg/kg，連續(xù)5天，隨訪1年，定期監(jiān)測(cè)血免疫球蛋白水平正常，患者未再發(fā)生感染。Agarwal等[18]報(bào)告了一例Good綜合征合并巴貝斯蟲(chóng)病，另一例合并卡波西肉瘤，兩例均每個(gè)月予靜脈注射免疫球蛋白，每次量為400 mg/kg。目前認(rèn)為免疫球蛋白最好是定期給予靜脈注射，但劑量并沒(méi)有統(tǒng)一。Tarr等[2]認(rèn)為治療過(guò)程中需定期監(jiān)測(cè)血免疫球蛋白水平，使免疫球蛋白G水平維持在5g/L以上。Good綜合征的預(yù)后一般認(rèn)為比其他原發(fā)的免疫缺陷更差[2]。在一個(gè)單中心的原發(fā)免疫缺陷患者回顧性分析提示在Good綜合征診斷后5年生存期為70％，而X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥以及普通變異型免疫缺陷病患者幾乎為100％。10年生存期的分別為33％對(duì)比95％[19]。對(duì)另外一組152例Good綜合征患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)其病死率為46％[10]。國(guó)內(nèi)報(bào)道10例Good綜合征患者中有4例在確診5年內(nèi)死亡[3]。綜上所述，在一些不明原因的免疫缺陷患者中應(yīng)當(dāng)考慮Good綜合征，以便早期進(jìn)行胸腺疾病以及免疫狀況篩查。Good綜合征主要的死亡原因是感染、自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)并發(fā)癥方面。早期足量的注射免疫球蛋白替代治療能夠降低感染風(fēng)險(xiǎn)，減少不必要的抗生素使用以及減少住院時(shí)間。參考文獻(xiàn)：[1] Primaryimmunodeficiency diseases. Report of an IUIS Scientific Committee.International Union of Immunological Societies. Clin Exp Immunol, 1999, 118(Suppl 1): 1-28.DOI: 10.1046/j.1365-2249.1999.00109.x.[2] Tarr PE, SnellerMC, Mechanic LJ, et al. Infections in patients with immunodeficiency withthymoma (Good syndrome). Report of 5 cases and review of the literature.Medicine (Baltimore), 2001, 80(2): 123-133.DOI: 10.1097/00005792-200103000-00005. 35.

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