<p class="ql-block">2025年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的桂冠，授予了在“外周免疫耐受”領(lǐng)域做出奠基性貢獻(xiàn)的三位科學(xué)家：日本的坂口志文，美國的瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾。他們的工作，如同為免疫系統(tǒng)這部精密的防御法典破解了“終極密碼”——不僅解釋了我們的身體如何在“非我”與“自我”之間做出精確區(qū)分，更揭示了一旦這種識(shí)別機(jī)制失靈，如何通過“外周免疫耐受”進(jìn)行補(bǔ)救。這一發(fā)現(xiàn)，為困擾人類已久的自身免疫疾病和癌癥治療，點(diǎn)燃了全新的希望之火。</p> <p class="ql-block">核心突破：從“中央集權(quán)”到“地方維穩(wěn)”的免疫智慧</p><p class="ql-block">在諾獎(jiǎng)成果揭示之前，科學(xué)界普遍認(rèn)為，免疫系統(tǒng)的“自我教育”主要在胸腺這個(gè)“中央軍?！蓖瓿伞Ｔ谀抢?，可能攻擊自身組織的T細(xì)胞會(huì)被清除，這被稱為“中樞免疫耐受”。然而，坂口志文教授等人發(fā)現(xiàn)，總有少數(shù)“漏網(wǎng)之魚”——能攻擊自身的T細(xì)胞會(huì)逃出胸腺，進(jìn)入外周組織（如皮膚、腸道、器官等）。</p> <p class="ql-block">那么，身體是如何防止這些“叛逆細(xì)胞”引發(fā)自身免疫攻擊的呢？</p><p class="ql-block">這正是本屆諾獎(jiǎng)的核心：外周免疫耐受。三位科學(xué)家的突破性貢獻(xiàn)在于，他們系統(tǒng)性地揭示了一套存在于胸腺之外的精密“維穩(wěn)機(jī)制”：</p><p class="ql-block">1. 坂口志文的開拓：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的“和平使者”</p><p class="ql-block"> 坂口志文是當(dāng)之無愧的先驅(qū)。他首次發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs） 的存在和功能。這群細(xì)胞就像免疫系統(tǒng)中的“警察”或“外交官”，它們不直接攻擊病原體，而是通過釋放抑制性信號(hào)，主動(dòng)抑制那些過度活躍或可能攻擊自身的效應(yīng)T細(xì)胞，從而維持免疫平衡。沒有Tregs，機(jī)體就會(huì)陷入嚴(yán)重的自身免疫風(fēng)暴。</p><p class="ql-block">2. 布倫科與拉姆斯德爾的深化：分子機(jī)制的“設(shè)計(jì)藍(lán)圖”</p><p class="ql-block"> 瑪麗·E·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾等人的后續(xù)研究，則像偵探一樣，一步步揭開了Tregs如何行使功能的分子基礎(chǔ)。他們闡明了Foxp3基因是Tregs的“主控開關(guān)”，其表達(dá)對(duì)Tregs的發(fā)育和功能至關(guān)重要。他們還發(fā)現(xiàn)了一系列關(guān)鍵的信號(hào)通路和表面分子（如CTLA-4），如同弄清了“和平使者”所使用的武器和通信密碼。這些發(fā)現(xiàn)使得在體外操控、擴(kuò)增或抑制Tregs成為可能。</p><p class="ql-block">簡而言之，他們的工作共同描繪了一幅完整的圖景：免疫系統(tǒng)不僅依靠胸腺的“中央篩查”，更依賴于外周組織中由Tregs主導(dǎo)的“持續(xù)監(jiān)控與主動(dòng)維穩(wěn)”機(jī)制，共同構(gòu)成了強(qiáng)大的免疫耐受。</p> <p class="ql-block">科學(xué)觀點(diǎn)：為何這一發(fā)現(xiàn)如此重要？</p><p class="ql-block">從科學(xué)認(rèn)知的角度看，這一發(fā)現(xiàn)是范式轉(zhuǎn)移級(jí)別的。它讓我們認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)并非一個(gè)“非黑即白”的殺戮機(jī)器，而是一個(gè)充滿動(dòng)態(tài)平衡與精細(xì)調(diào)節(jié)的生態(tài)系統(tǒng)。</p><p class="ql-block"> 連接兩大疾病領(lǐng)域：這一發(fā)現(xiàn)奇妙地連接了自身免疫和癌癥這兩個(gè)看似對(duì)立的領(lǐng)域。</p><p class="ql-block"> 在自身免疫疾病中（如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、I型糖尿?。?，問題在于“維穩(wěn)”失敗，Tregs數(shù)量或功能不足，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)“誤攻”自身組織。</p><p class="ql-block"> 在癌癥中，問題則在于“維穩(wěn)”過度。腫瘤細(xì)胞非常狡猾，它們能“征召”或“激活”Tregs到腫瘤微環(huán)境中，從而抑制了本應(yīng)攻擊癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了“免疫逃逸”。</p><p class="ql-block">因此，對(duì)“外周免疫耐受”的深刻理解，為我們提供了雙向調(diào)控的鑰匙。</p> <p class="ql-block">臨床展望：從實(shí)驗(yàn)室到病床的無限可能</p><p class="ql-block">“希望早點(diǎn)用于臨床造福人類”，這不僅是公眾的期盼，更是科學(xué)家和醫(yī)生們正在努力的方向?；诖税l(fā)現(xiàn)的療法，已展現(xiàn)出巨大潛力：</p><p class="ql-block">1、自身免疫疾病的治療：“補(bǔ)充警察”</p><p class="ql-block"> 細(xì)胞療法：從患者體內(nèi)分離出Tregs，在體外進(jìn)行擴(kuò)增和“賦能”，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，以增強(qiáng)其抑制自身免疫反應(yīng)的能力。在實(shí)驗(yàn)性治療中，這種方法對(duì)I型糖尿病、移植物抗宿主病等顯示出良好前景。</p><p class="ql-block"> 藥物靶點(diǎn)：針對(duì)Tregs功能的信號(hào)通路（如IL-2通路）開發(fā)藥物，旨在精準(zhǔn)地“增強(qiáng)”Tregs的功能，而非像傳統(tǒng)免疫抑制劑那樣“全面打擊”免疫系統(tǒng)。</p><p class="ql-block">2、癌癥的免疫治療：“解除剎車2.0”</p><p class="ql-block"> 現(xiàn)有的PD-1/CTLA-4抑制劑（諾貝爾獎(jiǎng)2018）是“解除”效應(yīng)T細(xì)胞的剎車，而針對(duì)Tregs的新策略，可以被視為“解除更深層次的剎車”。目前的研究正致力于：</p><p class="ql-block">選擇性清除腫瘤內(nèi)的Tregs：開發(fā)能特異性靶向并耗竭腫瘤微環(huán)境中Tregs的抗體，而不影響全身的免疫穩(wěn)態(tài)。</p><p class="ql-block">阻斷Tregs的招募：阻止Tregs被征召到腫瘤部位。</p><p class="ql-block"> 如功能重編程：將腫瘤內(nèi)的抑制性Tregs“改造”成具有攻擊性的效應(yīng)T細(xì)胞。</p><p class="ql-block">3、器官移植與過敏性疾病</p><p class="ql-block"> 通過誘導(dǎo)受體對(duì)供體器官產(chǎn)生特異性耐受，有望減少甚至擺脫終生服用免疫抑制劑的需求。同樣，在過敏領(lǐng)域，通過調(diào)節(jié)Tregs來糾正對(duì)無害抗原（如花粉）的過度反應(yīng)，也是重要方向。</p> <p class="ql-block">挑戰(zhàn)與未來方向</p><p class="ql-block">盡管前景光明，但將“外周免疫耐受”完全轉(zhuǎn)化為常規(guī)療法仍面臨挑戰(zhàn)：</p><p class="ql-block">精準(zhǔn)調(diào)控的難度：免疫系統(tǒng)是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，如何精確地增強(qiáng)或削弱某一特定部位的Tregs功能，而不引起全身性的免疫失衡或自身免疫副作用，是核心挑戰(zhàn)。</p><p class="ql-block">個(gè)體差異與生物標(biāo)志物：需要找到可靠的生物標(biāo)志物，來預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)對(duì)Tregs相關(guān)療法產(chǎn)生最佳反應(yīng)。</p><p class="ql-block">細(xì)胞療法的復(fù)雜性與成本：Tregs的分離、擴(kuò)增、質(zhì)控和回輸是一個(gè)高度個(gè)體化且昂貴的過程，需要技術(shù)的進(jìn)一步簡化和標(biāo)準(zhǔn)化。</p> <p class="ql-block">2025年的諾貝爾獎(jiǎng)，不僅是對(duì)坂口志文、布倫科和拉姆斯德爾三位科學(xué)家卓越貢獻(xiàn)的肯定，更是對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)研究價(jià)值的最高禮贊。他們從探索免疫學(xué)最根本的問題——“我是誰？”出發(fā)，最終為無數(shù)患者帶來了生的希望。</p><p class="ql-block">他們的發(fā)現(xiàn)，如同一張精準(zhǔn)的免疫“導(dǎo)航圖”。在此之前，我們治療自身免疫病和癌癥，如同在迷霧中使用“地毯式轟炸”；而如今，我們正學(xué)著使用“精確制導(dǎo)的智能武器”。前路依然漫長，但方向已然清晰。我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來，基于“外周免疫耐受”的智慧，人類將能更從容地駕馭自身的免疫力量，最終攻克自身免疫疾病和癌癥這兩大頑疾，將諾貝爾獎(jiǎng)的榮光，真正化為全人類的健康福祉。</p><p class="ql-block">希望盡早應(yīng)用臨床造福桑梓！</p>